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药品说明书


索菲布韦说明书

Sovaldi(sofosbuvir)使用说明书2013年第一版

批准日期:2013年12月6日;公司:Gilead Sciences 

药物是第三个突破性治疗指定接到FDA批准。Sovaldi是第一个无需与干扰素的共同给药的药物已被证实安全和有效治疗某些类型HCV感染。

 FDA药物评价和研究中心抗微生物产品室主任Edward Cox,医学博士说:“今天批准代表对有慢性丙型肝炎患者治疗范例的显著转变”。优先审评

http://www.gilead.com/~/media/Files/pdfs/medicines/liver-disease/sovaldi/sovaldi_pi.pdf

处方资料重点 

这些重点不包括安全和有效使用SOVALDI所需的资料。请参阅下文SOVALDI完整处方资料。 

SOVALDITM (sofosbuvir)片,为口服使用 

美国初次批准:2013 

适应证和用途

SOVALDI是一种丙型肝炎病毒(HCV)核苷酸类似物NS5B聚合酶抑制剂适用为慢性丙型肝炎(CHC)感染的治疗作为组合抗病毒治疗方案的一个组分。(1) 

(1)SOVALDI疗效已在有HCV基因型1,2,3或4感染受试者中被确定,包括有肝细胞癌符合米兰[Milan]标准(等待肝移植)和有HCV/HIV-1共-感染受试者。(1) 

剂量和给药方法

(1)一片400 mg片每天1次有或无食物服用。(2.1) 

(2)应与利巴韦林[ribavirin]联用或与聚乙二醇化干扰素[pegylated干扰素]和利巴韦林联用 为CHC的治疗。建议联合治疗:(2.1)

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(3)SOVALDI与利巴韦林联用共24周干扰素不合格可被考虑为被基因型1感染CHC患者。(2.1) 

(4)在有肝细胞癌等待肝移植直至48周或直至肝移植患者应被与联用利巴韦林为CHC的治疗,以先发生为准。(2.1) 

(5)对有严重肾受损或肾病终末期患者不能建议剂量。(2.4,8.6) 

剂型和规格 

片:400 mg。(3) 

禁忌证

(1)当与聚乙二醇干扰素α/利巴韦林或单独利巴韦林联用时,对聚乙二醇干扰素α和/或利巴韦林的所有禁忌证也都应用于SOVALDI联合治疗。(4) 

(2)因为利巴韦林可能引起出生缺陷和胎儿死亡,在妊娠妇女和男性其女性伴侣妊娠时禁忌SOVALDI与聚乙二醇干扰素α/利巴韦林或利巴韦林联用。(4) 

警告和注意事项 

妊娠:利巴韦林可能致出生缺陷和胎儿死亡和动物研究已证明干扰素有流产效应;女性患者和男性患者的女性伴侣避免妊娠。治疗开始前患者必须有一个阴性妊娠测试,使用至少2种有效非激素避孕方法和每月妊娠测试。(5.1) 

不良反应 

SOVALDI与利巴韦林联用观察到最常见不良事件(发生率大于或等于20%,所有级别)是疲乏和头痛。SOVALDI与聚乙二醇干扰素α和利巴韦林联用观察到最常见不良事件是疲乏,头痛,恶心,失眠和贫血。(6.1) 

为报告怀疑不良反应,联系Gilead Sciences,Inc.电话1-800-GILEAD-5或FDA电话1-800-FDA-1088或www.fda.gov/medwatch. 

药物相互作用 

药物是强肠道P-gp诱导剂(如,利福平[rifampin],圣约翰草[St. John’s wort])可能改变sofosbuvir的浓度。对潜在药物-药物相互作用使用前咨询完整咨询资料。(5.2,7,12.3) 

特殊人群中使用 

(1)有HCV/HIV-1共-感染患者: 曾研究安全性和疗效。(8.8,14.4) 

(2)有肝细胞癌等待肝移植患者: 曾研究安全性和疗效。(8.9) 

完整咨询资料 

1 适应证和用途

SOVALDI是一种丙型肝炎病毒(HCV)核苷酸类似物NS5B聚合酶抑制剂适用为的治疗慢性丙型肝炎(CHC)感染作为抗病毒联合治疗方案的组分。 

●在有HCV基因1,2,3或4型感染受试者中已确定SOVALDI疗效,包括那些有肝细胞癌符合米兰[Milan]标准(等待肝移植)和有HCV/HIV-1共-感染受试者[见剂量和给药方法(2),特殊人群中使用(8)和临床研究(14)]. 

当开始用SOVALDI治疗应考虑以下几点:

● 为CHC治疗建议不用SOVALDI单药治疗。

● 治疗方案和时间依赖于病毒基因型和患者群两方面。[见剂量和给药方法(2)]. 

● 根据基线宿主和病毒因子治疗反应变化。[见特殊人群中使用(8)和临床研究(14)]. 

2 剂量和给药方法

2.1 成年中推荐剂量

SOVALDI的推荐剂量是400 mg片,口服,每天1次有或无食物。[见临床药理学(12.3)]. 

在成年中为CHC的治疗SOVALDI应与利巴韦林联用或与聚乙二醇化干扰素和利巴韦林联用。表1提供对SOVALDI联合治疗推荐的方案和治疗时间。

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SOVALDI与利巴韦林联用共24周对CHC有基因1型感染患者是接受基于干扰素方案不合格可被考虑为一种治疗选择[见特殊人群中使用(8.8)和临床研究(14.4)]。应通过对个体患者潜在获益和风险的评估指导治疗决策。

有肝细胞癌等待肝移植患者

建议SOVALDI与利巴韦林联用至48周或直至肝移植的时间,先发生为准,以预防移植后HCV 再次感染[见特殊人群中使用(8.9)]。

2.2 剂量调整

建议不减低SOVALDI剂量。

基因1和4型:

如果某个患者有严重不良反应潜在地与聚乙二醇干扰素α和/或利巴韦林相关,聚乙二醇干扰素α和/或利巴韦林剂量应被减低或终止。为关于如何减低和/或终止聚乙二醇干扰素α和/或利巴韦林剂量另外信息参阅聚乙二醇干扰素α和利巴韦林处方资料。

基因2和3型:

如果某患者有严重不良反应潜在地与利巴韦林相关,应修改或终止利巴韦林剂量,如适当,直至不良反应消退或严重程度减低。表2提供根据患者的血红蛋白浓度和心脏状态对剂量修改和终止指导原则。

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2.3 给药的终止

如与SOVALDI的用其他药物持久终止,OVALDI也应被终止。

2.4 严重肾受损和肾病终末期

对有严重肾受损患者(估计恶肾小球滤过率(eGFR) <30 mL/min/1.73m2)或有肾病终末期(ESRD)由于sofosbuvir主要代谢物的高暴露(至20-倍)不能给予剂量建议。

3 剂型和规格

可得到SOVALDI黄色,胶囊形,薄膜包衣片一侧凹陷有“GSI”和另侧“7977”。各片含400 mg sofosbuvir。

4 禁忌证

当SOVALDI是与利巴韦林或聚乙二醇干扰素α/利巴韦林联用,应用至这些药物的禁忌证也应用至联合治疗。对其禁忌证清单参阅聚乙二醇干扰素α和利巴韦林处方资料。

妊娠或可能成为妊娠妇女和男性其女性伴侣是妊娠禁忌SOVALDI与利巴韦林或聚乙二醇干扰素α/利巴韦林联合治疗因为伴随用利巴韦林出生缺陷和胎儿死亡[见警告和注意事项(5.1)和特殊人群中使用(8.1)]。

5 警告和注意事项

5.1 妊娠:使用利巴韦林或聚乙二醇干扰素Α/利巴韦林

利巴韦林可能致出生缺陷和/或被暴露胎儿死亡和动物研究曾显示t干扰素有流产效应[见禁忌证(4)]。在妇女患者和男性患者的女性伴侣必须极小心避免妊娠。利巴韦林治疗不应开始除非开始治疗前立即已得到阴性妊娠测试报告。

当SOVALDI是与利巴韦林或聚乙二醇干扰素α/利巴韦林联用,有生育能力妇女和其男性伴侣在治疗期间和已结束后至少6个月必须使用两种形式有效避孕。在这个时间必须每月进行常规妊娠测试。没有妇女服用SOVALDI全身激素避孕药有效性的数据,因此,治疗用SOVALDI和同时利巴韦林期间应使用两种非激素避孕方法[见禁忌证(4)和特殊人群中使用(8.1)]。还参阅对利巴韦林处方资料。

5.2 与强P-gp诱导剂使用

药物是在小肠中强P-gp诱导剂(如,利福平,圣约翰草)可能显著减低sofosbuvir血浆浓度和可能导致减低SOVALDI治疗作用。利福平和圣约翰草不应与SOVALDI使用[见药物相互作用(7.2)]。

6 不良反应

6.1 来自临床试验经验不良反应

SOVALDI应与利巴韦林或聚乙二醇干扰素α/利巴韦林给药。伴随其使用不良反应的描述参阅聚乙二醇干扰素α和利巴韦林处方资料。

因为临床试验是在广泛不同情况下进行的,临床试验观察到不良反应率不能与另一种药临床试验发生率直接比较而且可能不反映实践中观察到的发生率。

SOVALDI的安全性评估是根据3期临床试验合并数据(对照和非对照两方面)包括650例受试者接受SOVALDI + 利巴韦林(RBV)联合治疗共12周,98例受试者接受SOVALDI + 利巴韦林联合治疗共16周,250例受试者接受SOVALDI + 利巴韦林联合治疗共24周,327例受试者接受SOVALDI + 聚乙二醇干扰素(Peg-IFN)α + 利巴韦林联合治疗共12周,243例受试者接受聚乙二醇干扰素α + 利巴韦林共24周和71例受试者接受安慰剂(PBO)共12周。

对受试者接受安慰剂由于不良事件永久终止治疗受试者的比例为4%,对受试者接受SOVALDI + 利巴韦林共12周为1%,对受试者接受SOVALDI + 利巴韦林共24周为<1%,对受试者接受聚乙二醇干扰素α + 利巴韦林共24周为11%和对受试者接受SOVALDI + 聚乙二醇干扰素α + 利巴韦林共12周为2%。

表3中提供在临床试验中观察到在≥15%受试者治疗-出现不良事件。并排列表是为了简化展示;直接跨越试验比较不应是由于不同试验设计造成。

对SOVALDI + 利巴韦林联合治疗最常见不良事件(≥ 20%)是疲乏和头痛。对SOVALDI + 聚乙二醇干扰素α + 利巴韦林联合治疗最常见不良事件(≥ 20%)是疲乏,头痛,恶心,失眠和贫血。

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表3除了贫血和中性粒细胞减少,在含SOVALDI-方案展示事件的大多数发生严重程度1级。

在临床试验中报道的较不常见不良反应(<1%):在任何一项试验在一个联合方案接受SOVALDI受试者<1%发生以下ADRs。这些事件曾被包括因为其严重性或接受潜在因果相互关系评估。

血液学效应:全血细胞减少(特别是在同时接受聚乙二醇化干扰素受试者)。

精神疾病:严重抑郁(特别是在预先存在精神疾病史受试者中),包括自杀意念和自杀。

实验室异常:

在表4中描述在选定的血液学参数中变化。并排列表是为了简化展示;跨越试验直接比较不应由于不同试验设计所致。

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胆红素升高 

观察到在SOVALDI + 聚乙二醇干扰素α + 利巴韦林12周组没有受试者总胆红素升高超过2.5×ULN而在聚乙二醇干扰素α + 利巴韦林24周,SOVALDI + 利巴韦林12周和SOVALDI + 利巴韦林24周组受试者,分别为1%,3%和3%. during the first 1 to 2 weeks of 治疗的第1至2周胆红素水平达峰值和随后减低和治疗后第4周返回至基线水平。这些胆红素升高不伴随转氨酶升高. 

肌酸激酶升高 

在FISSION和NEUTRINO试验中评估肌酸激酶。在聚乙二醇干扰素α + 利巴韦林24周,SOVALDI + 聚乙二醇干扰素α + 利巴韦林12周和SOVALDI + 利巴韦林12周组,分别观察到<1%,1%和2%受试者有孤立的,无症状肌酸激酶升高大于或等于10×ULN。

脂肪酶升高

在SOVALDI + 聚乙二醇干扰素α + 利巴韦林12周,SOVALDI + 利巴韦林12周,SOVALDI + 利巴韦林24周和聚乙二醇干扰素α + 利巴韦林24周组,分别观察到<1%,2%,2%,和2%受试者大于3×ULN孤立的,无症状脂肪酶升高。 

7 药物相互作用

7.1 对药物潜在的相互作用

口服SOVALDI后,sofosbuvir被迅速地转化为主要循环代谢物GS-331007占大于90%药物相关物质全身暴露,而母体sofosbuvir占药物相关物质约4%[见临床药理学(12.3)]。在临床药理学研究,sofosbuvir和GS-331007两种都为药代动力学分析目的被检测。 

Sofosbuvir是药物转运蛋白P-gp和乳腺癌耐药蛋白(BCRP)的底物而GS-331007不是。药物是小肠中强P-gp诱导剂(如,利福平或圣约翰草)可能减低sofosbuvir血浆浓度导致减低SOVALDI 治疗作用和因此不应与 SOVALDI使用[见警告和注意事项(5.2)]。SOVALDI与抑制P-gp和/或BCRP药物的共同给药可能增加sofosbuvir的血浆浓度而GS-331007血浆浓度无增加;因此,SOVALDI可能被与P-gp和/或BCRP抑制剂共同给药。Sofosbuvir和GS-331007不是P-gp和BCRP的抑制剂和因此预计不增加这些转运蛋白底物药物的暴露。

Sofosbuvir细胞内代谢性激活通路一般地通过低亲和高容量水解酶和核苷酸磷酸化通路很可能不受同时药物影响[见临床药理学(12.3)]. 

7.2 潜在地显著药物相互作用

表5中总结了对SOVALDI与潜在同时药物药物相互作用信息。被描述药物相互作用是根据可能与SOVALDI发生潜在地药物相互作用。这个表不是全包括[见警告和注意事项(5.2)和临床药理学(12.3)]。

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7.3与 SOVALDI无临床上显著相互作用药物 

除了包括在表5药物外,在临床试验中评价了SOVALDI和以下药物间相互作用和对任一药物无需调整剂量[见临床药理学(12.3)]:环孢霉素,达芦那韦/利托那韦,依非韦伦,恩曲他滨,美沙酮,拉替拉韦,利匹韦林,他克莫司,或富马酸替诺福韦酯。. 

8 特殊人群中使用

8.1 妊娠 

妊娠类别X:使用利巴韦林或聚乙二醇干扰素Α/利巴韦林 

女性患者和男性患者的女性伴侣当服用这个组合时必须极度小心避免妊娠。育龄妇女及其男性伴侣不应接受利巴韦林除非他们用利巴韦林治疗期间和治疗结束后共6个月使用两种型式有效避孕。在服用SOVALDI妇女中没有全身激素避孕有效性的数据。因此,用SOVALDI和同时利巴韦林治疗期间应使用两种有效非激素避孕方法[见警告和注意事项(5.1)]。

妊娠期间暴露情况中,一种利巴韦林妊娠注册已被确定在女性患者和男性患者的女性伴侣治疗期间和治疗停止后共6个月监视暴露于利巴韦林母体-胎儿妊娠结局。鼓励卫生保健提供者和患者报告这类病例通过电话利巴韦林妊娠电话1-800-593-2214。对是HCV/HIV-1共-感染患者和同时服用抗逆转录病毒药物,还可得到抗逆转录病毒妊娠注册电话1-800-258-4263。

动物数据

在所有动物种属暴露于利巴韦林曾证实显著致畸胎作用和/或杀胚胎作用;和因此妊娠妇女利巴韦林和妊娠妇女男性伴侣禁忌[见禁忌证(4),警告和注意事项(5.1)和利巴韦林包装插件]。在动物中干扰素有流产效应和应被假设在人中有流产潜能[见聚乙二醇干扰素α包装插件]。 

妊娠类别B:SOVALDI 

在妊娠妇女中没有用SOVALDI适当和对照良好研究。. 

动物数据

在大鼠和兔中在最高测试剂量未观察到对胎儿发育影响。在大鼠和兔中,AUC暴露至主要循环代谢物GS-331007随妊娠过程增加分别从人在推荐临床剂量暴露约5-至10-倍和12-至28-倍。

8.3 哺乳母亲

不知道SOVALDI及其代谢物是否存在在人乳汁。哺乳大鼠的乳汁中主要循环代谢物GS-331007是观察到主要组分,对哺乳幼畜无影响。因为哺乳婴儿来自药物不良反应潜能,必须做出决策是否终止哺乳或终止用含利巴韦林方案治疗,考虑治疗对母亲重要性。还见利巴韦林处方资料。

8.4 儿童使用

尚未在儿童中确定SOVALDI的安全性和有效性。

8.5 老年人使用 

SOVALDI被给予90例65岁和以上受试者。跨越治疗组超过65岁受试者观察到的反应率与较年轻受试者相似。老年患者有理由无需调整SOVALDI剂量[见临床药理学(12.3)]。

8.6 肾受损 

对有轻度或中度肾受损患者无需调整SOVALDI的剂量。在有严重肾受损(eGFR <30 mL/min/1.73m2)或肾病终末期(ESRD)需要血液透析患者中尚未确定SOVALDI的安全性和疗效。对有严重肾受损或ESRD患者不能给出剂量建议[见剂量和给药方法(2.4)和临床药理学(12.3)]。对CrCl <50 mL/min患者还参阅利巴韦林和聚乙二醇干扰素α处方资料。

8.7 肝受损 

对有轻度,中度或严重肝受损(Child-Pugh 类别A,B或C)患者无需调整SOVALDI的剂量。在有失代偿肝硬变患者中尚未确定SOVALDI的安全性和疗效[见临床药理学(12.3)]。对肝失代偿中禁忌证见聚乙二醇干扰素α处方资料。

8.8 有HCV/HIV-1共-感染患者 

在223例HCV/HIV-1共-感染受试者评估SOVALDI的安全性和疗效[见临床研究(14.4)]。对在HCV/HIV-1共-感染患者中的给药建议见剂量和给药方法(2.1)。在HCV/HIV-1共-感染受试者中的安全性图形与在HCV单-感染受试者中观察到相似。在30/32(94%)接受阿扎那韦[atazanavir]作为抗逆转录病毒方案部分受试者中观察到总胆红素升高(3或4级)。没有受试者有同时转氨酶增高。没有用阿扎那韦受试者中,在2例(1.5%)受试者观察到3或4级升高的总胆红素,与在3期试验接受SOVALDI + 利巴韦林HCV单-感染受试者观察到的发生率相似[见不良反应 (6.1)]。

8.9 有肝细胞癌等待肝移植患者 

在一项有肝细胞癌HCV-感染受试者进行肝移植前开放临床试验评价在移植前给予SOVALDI的安全性和疗效和利巴韦林预防移植后HCV重新感染中研究SOVALDI。试验的主要终点是移植后病毒学反应(pTVR)被定义为在移植后12周时HCV RNA < 低于定量低限(LLOQ)。HCV-感染受试者,不管基因型,有肝细胞癌(HCC)符合MILAN标准(被定义为有单个肝细胞癌患者中存在一个肿瘤直径5 cm或以下和有多个肿瘤患者中没有多于三个肿瘤结节,各直径3 cm或以下和无癌症的肝外表现或肿瘤侵犯血管的证据)接受400 mg SOVALDI和基于体重1000-1200 mg利巴韦林每天共24-48周或直至肝移植时,以先发生为准。对61例接受SOVALDI和利巴韦林受试者进行一项中期分析;45例受试者有HCV基因1型;44例受试者 有基线肝脏Child-Pugh-Turcotte[CPT]评分低于7和所有受试者有一个基线未校正MELD评分 ≤14。在这些61例受试者中,用SOVALDI和利巴韦林治疗48周后41例受试者进行肝移植;在移植时37例有HCV RNA < LLOQ。在这37例受试者中,在这36例已达到移植后时间点12周可评价的受试者,移植后病毒学反应(pTVR)率是64%(23/36)。在肝移植前HCV-感染受试者SOVALDI和利巴韦林的安全性图形与在3期临床试验中用SOVALDI和利巴韦林治疗受试者观察到有可比性。 

8.10 肝移植后患者

尚未确定在肝移植后患者中SOVALDI的安全性和疗效。

8.11有HCV基因5或6型感染CHC患者 

对有HCV基因5或6型感染受试者可得到数据不充分不能对给药建议。

10 药物过量

Sofosbuvir的最高记录剂量是单纯超治疗剂量sofosbuvir 1200 mg给予59例健康受试者,在该试验中,在这个剂量水平未观察到不良反应,而不良事件频数和严重程度与安慰剂和sofosbuvir 400 mg治疗组相似。不知道更高剂量的效应。

对用SOVALDI过量不能得到专门的抗毒药。如发生过量必须监视患者对毒性的证据。用SOVALDI过量的治疗由一般支持措施组成包括监视生命征象以及患者临床状态的观察。一个4小时血液透析阶段去除给药剂量的18%。

11 一般描述

SOVALDI是sofosbuvir的商品名,一种HCV NS5B聚合酶的核苷酸类似物抑制剂。

对sofosbuvir的IUPAC名为(S)-Isopropyl 2-((S)-(((2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-dioxo-3,4-dihydropyrimidin-1(2H)-yl)-4-fluoro-3-hydroxy-4-methyltetrahydrofuran-2-yl)methoxy)-(phenoxy)phosphorylamino)propanoate,分子式C22H29FN3O9P和分子量529.45。有以下结构式:

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Sofosbuvir是一种白色至灰白色结晶固体,在37°C跨越pH范围2-7.7溶解度为≥ 2 mg/mL和微溶于水。

SOVALDI片是为口服给药。每片含400 mg的ofosbuvir。片包括以下无活性成分:胶体二氧化硅,羧甲基纤维素钠,硬脂酸镁,甘露醇,和微晶纤维素。片是薄膜包衣有包衣材料含以下无活性成分:聚乙二醇,聚乙烯醇,滑石,二氧化钛,和氧化铁黄,.

12 临床药理学

12.1 作用机制

Sofosbuvir是一种对丙型肝炎病毒直接作用抗病毒药[见微生物学(12.4)].

12.2 药效动力学

对心电图的影响

在59例健康受试者一项随机化,单剂量,安慰剂-,和阳性对照(莫西沙星[moxifloxacin]400 mg)四阶段交叉彻底QT试验评价sofosbuvir 400和1200 mg对QTc间期的影响。在剂量三倍于最大推荐剂量,SOVALDI不延长QTc至任何临床相关程度。

12.3 药代动力学

吸收

在健康成年受试者和在有慢性丙型肝炎受试者曾评价sofosbuvir和主要循环代谢物GS-331007的药代动力学性质。OVALDI的口服给药后,sofosbuvir被吸收在给药后~0.5-2小时观察到血浆峰浓度,不管剂量水平。给药后2至4小时间观察到GS-331007血浆峰浓度。根据有基因1至6型HCV感染受试者利巴韦林(有或无聚乙二醇化干扰素)共同给药群体药代动力学分析,稳态sofosbuvir (N=838)和GS- 331007(N=1695) AUC0-24几何均数分别为828 ng•hr/mL和6790 ng•hr/mL。相对于健康受试者,在HCV-感染受试者中单独给予sofosbuvir(N = 272),sofosbuvir AUC0-24分别为较高39%而GS-331007 AUC0-24分别较低39%。跨越200 mg至1200 mg的剂量范围Sofosbuvir和GS-331007的AUCs是接近剂量正比例。

食物的影响

相对于空腹条件,单剂量SOVALDI与一个标准高脂肪餐给予没有大幅影响sofosbuvir Cmax或AUC0-inf。存在高脂肪餐GS-331007的暴露没有改变。因此,SOVALDI可不考虑食物给予。

分布

Sofosbuvir是约61-65%结合至人血浆蛋白和药物浓度跨越范围1 µg/mL至20 µg/mL结合与药物浓度无关。在人血浆中GS-331007的蛋白结合很小。健康受试者给予单剂量400 mg的[14C]-sofosbuvir,血液与血浆14C-放射性比值约为0.7。

代谢

Sofosbuvir在肝脏中被广泛地代谢形成药理学活性核苷酸类似物三磷酸GS-461203。代谢激活通路涉及羧基酯部分被人组织蛋白酶(cathepsin A,CatA)或羧酸酯酶1(CES1)的催化连续水解和磷酸酯被组氨酸三联体核苷酸结合蛋白1(HINT1)裂解接着被嘧啶核苷酸的生物合成通路磷酸化。去磷酸化导致核苷代谢物GS-331007的形成,不能有效地重新磷酸化和缺乏体外抗-HCV活性。

在单次400 mg口服剂量[14C]-sofosbuvir后,sofosbuvir和GS-331007分别约占药物相关物质(sofosbuvir及其代谢物的AUC校正分子量和)全身暴露的4%和>90%。

消除

单次400 mg口服给予[14C]-sofosbuvir, 平均总回收剂量是大于92%,在尿,粪,和呼气中分别回收约80%,14%,和2.5%。在尿中回收sofosbuvir剂量的大多数是GS-331007(78%)而3.5%回收为sofosbuvir。这些数据表明对GS-331007肾清除是主要消除途径。Sofosbuvir和GS-331007的中位末端半衰期分别是0.4和27小时。

特殊人群

种族

在HCV-感染受试者群体药代动力学分析表明种族对sofosbuvir和GS-331007的暴露无临床相关影响。

性别

对sofosbuvir和GS-331007未观察到男性和妇女间临床相关药代动力学差别。

儿童患者

尚未确定在儿童患者中sofosbuvir的药代动力学[见特殊人群中使用(8.4)]。

老年患者

在HCV-感染受试者群体药代动力学分析显示在分析的年龄范围内(19至75岁),年龄对sofosbuvir和GS-331007的暴露没有临床上相关影响[见特殊人群中使用(8.5)]。

有肾受损患者

在HCV阴性受试者有轻度(eGFR ≥ 50和< 80 mL/min/1.73m2),中度(eGFR ≥30和<50 mL/min/1.73m2),严重肾受损(eGFR <30 mL/min/1.73m2)和有肾病终末期(ESRD)需要血液透析受试者在单次400 mg剂量sofosbuvir后研究sofosbuvir的药代动力学。相对于有正常肾功能受试者(eGFR >80 mL/min/1.73m2),在轻度,中度和严重肾受损受试者,sofosbuvir AUC0-inf分别为较高61%,107%和171%;而GS-331007 AUC0-inf分别为较高55%,88%和451%。在有终末肾病ESRD受试者,相对于有正常肾功能受试者,sofosbuvir和GS-331007 AUC0-inf分别为较高28%和1280%当sofosbuvir是透析前1小时给予与当透析后1小时给予比较较高60%和2070%。一个4小时期间血液透析去除约给药剂量的18%。对有轻度或中度肾受损患者无需剂量调整。尚未在有严重肾受损或ESRD患者中确定SOVALDI的安全性和疗效。对有严重肾受损或ESRD患者不能给予剂量的建议[见剂量和给药方法(2.4)和特殊人群中使用(8.6)]。

有肝受损患者

有中度和严重肝受损在HCV-感染受试者(Child-Pugh类别B和C) 给予400 mg sofosbuvir7-天后研究sofosbuvir的药代动力学。相对于有正常肝功能受试者,中度和严重肝受损sofosbuvir AUC0-24分别为较高126%和143%,而GS-331007 AUC0-24分别较高18%和9%。在HCV-感染受试者中群体药代动力学分析表明肝硬变对sofosbuvir和GS-331007的暴露无临床上相关影响.建议对有轻度,中度和严重肝受损患者无需调整SOVALDI剂量[见特殊人群中使用(8.7)]。

药物相互作用的评估

在表6中显示共同给药药物对sofosbuvir和GS-331007暴露的影响。表7显示sofosbuvir对共同给药药物暴露的影响[见药物相互作用(7.3)].

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用拉替拉韦未观察到对sofosbuvir and GS-331007药代动力学参数的影响。

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用sofobuviry与以下药物共同给药后观察对药代动力学参数的影响:环孢霉素[cyclosporine],达芦那韦/利托那韦[darunavir/ritonavir],依非韦伦[efavirenz],恩曲他滨[emtricitabine],美沙酮[methadone]或利匹韦林[rilpivirine]. 

12.4 微生物学

作用机制 

Sofosbuvir是一种病毒复制所必需的HCV NS5B RNA-依赖RNA聚合酶的抑制剂。Sofosbuvir是一种核苷酸前药在细胞内进行代谢形成药理学活性尿嘧啶类似物三磷酸(GS-461203),通过NS5B聚合酶可掺入至HCV RNA和作用如同链终止物。在一个生化分析中,GS-461203抑制来自HCV基因1b,2a,3a和4a型重组NS5B的聚合酶活性,有IC50值范围从0.7至2.6 µM。GS-461203不是人类DNA和RNA聚合酶的抑制剂也不是线粒体RNA聚合酶的抑制剂。

抗病毒活性 

在HCV复制子分析,sofosbuvir的EC50值对全长复制子来自基因1a,1b,2a,3a和4a型,和嵌合1b复制子编码NS5B来自基因2b,5a或6a型范围从0.014至0.11 µM。对嵌合复制子编码NS5B序列来自临床分离株sofosbuvir的中位EC50值为0.062 µM对基因1a型(范围 0.029-0.128 μM;N=67),0.102 µM对基因1b型(范围0.045-0.170 μM;N=29),0.029 µM对基因2型(范围 0.014-0.081 μM;N=15)和0.081 µM对基因3a型(范围0.024-0.181 μM;N=106)。在感染性病毒分析中,对基因1a和2a型sofosbuvir的EC50值分别为0.03和0.02 µM。存在40%人血清对sofosbuvir的抗-HCV活性没有影响。在复制子细胞中Sofosbuvir与干扰素α或利巴韦林联用的评价显示在减低HCV RNA水平无拮抗作用。

耐药性

在细胞培养中 

在细胞培养中对多个基因型包括1b,2a,2b,3a,4a,5a和6a曾被选择对sofosbuvir敏感性减低的HCV复制子,对sofosbuvir敏感性减低伴随在被检查所有复制子基因型主要NS5B替代S282T,在基因2a,5和6型复制子中与S282T替代同时发生一个M289L替代。在8个基因型的复制子中S282T取代的位点指向突变发生赋予2-至18-倍对sofosbuvir减低敏感性和与相对应野生野生型比较减低复制病毒能力89%至99%。在生化分析中,来自基因型1b,2a,3a和4a重组NS5B聚合酶表达S282T取代显示与相应野生型比较减低对GS-461203敏感性。

在临床试验中

在一项3期试验982例接受SOVALDI受试者的合并分析,224例受试者有基线后NS5B基因型数据来自下一代核苷酸测序(分析截断1%). 

跨越3期试验来自GT3a-感染受试者在基线后样品检测治疗-出现取代L159F(n= 6)和V321A(n= 5)。有L159F或V321A取代受试者分离株对sofosbuvir的表型敏感性无见可检测到的移动。在基线或来自3期试验失败分离株未检测到sofosbuvir-伴随耐药性取代S282T。但是,在2期试验P7977-0523 [ELECTRON]sofosbuvir单药治疗12周后一例基因2b型治疗后第4周复发的受试者检测到一个S282T取代。来自这个受试者的分离株显示对sofosbuvir灵敏性减低均数13.5-倍。对这个受试者,治疗后第12周用有分析截断1%下一代测序不再检测到S282T取代。

在有肝细胞癌等待肝移植受试者进行试验中其中受试者接受至48周sofosbuvir和利巴韦林,在多个有GT1a或GT2b HCV经历病毒学失败受试者(突破和复发)出现L159F取代。此外,在多个感染有 GT1b HCV受试者,在基线时存在L159F和/或C316N取代是伴随移植后sofosbuvir突破和复发。此外,在一例感染有GT1a HCV 受试者用-治疗有部分治疗反应通过下一代测序被检测到S282R和L320F取代。 

不知道这些取代的临床意义。

交叉耐药性

HCV复制子表达sofosbuvir-伴耐药性取代S282T是对NS5A抑制剂和利巴韦林敏感。HCV复制子表达利巴韦林-伴取代T390I和F415Y是对sofosbuvir敏感。Sofosbuvir对HCV复制子有NS3/4A蛋白酶抑制剂,NS5B非-核苷抑制剂和NS5A抑制剂耐药突变体有活性。. 

13 非临床毒理学 

13.1 癌发生,突变发生,生育能力受损 

癌发生和突变发生 

使用利巴韦林和/或聚乙二醇干扰素α:利巴韦林在几种体外和体内试验中显示有遗传毒性。利巴韦林在一项6-月p53+/-转基因小鼠研究或一项2-年致癌性研究在大鼠中没有致癌性。见对利巴韦林处方资料。

正在小鼠和大鼠中进行sofosbuvir的致癌性研究。

在一组体外或体内试验,包括细菌致突变性,用人外周血淋巴细胞染色体致畸和体内小鼠微核试验Sofosbuvir没有致遗传毒性。 

生育能力受损 

使用利巴韦林和/或聚乙二醇干扰素α:在雄性动物生育能力研究,利巴韦林诱发可逆性睾丸毒性,而聚乙二醇干扰素α 可能损害雌性生育能力,为另外信息对利巴韦林和聚乙二醇干扰素α参阅处方资料。

当在大鼠中评价在最高测试剂量,对主要循环代谢物GS-331007 AUC暴露约为人在推荐临床剂量暴露8-倍时Sofosbuvir对胚胎 - 胎儿生存能力或对生育能力无影响。. 

13.2 动物毒理学和/或药理学 

在大鼠中GS-9851后(含立体异构体混合物约50% sofosbuvir)剂量2000 mg/kg/day直至5天后观察到心脏退行性变性和炎症。在这个剂量,对主要代谢物GS-331007AUC暴露高于人暴露在推荐临床剂量约29-倍。在大鼠中sofosbuvir 剂量至500 mg/kg/day共6个月在GS-331007 AUC暴露较高于推荐临床剂量人暴露约9-倍后未观察到心脏退行性变性或炎症。在犬和小鼠, sofosbuvir剂量至500和1000 mg/kg/day最高测试剂量分别共9和3个月后未观察到心脏退行性变性和炎症。在这些剂量,GS-331007 AUC暴露比在推荐临床剂量人暴露分别约较高27-和41-倍。

14 临床研究

14.1临床试验的描述 

在五项3期试验在共计1724例有基因型1至6慢性丙型肝炎(CHC)HCV单-感染受试者和1项3期试验在223例有基因型1,2或3 CHCHCV/HIV-1共-感染受试者中评价SOVALDI的安全性和疗效。在五项HCV单-感染受试者试验中,一项是在治疗过受试者有CHC基因型1,4,5或6与聚乙二醇干扰素α 2a和利巴韦林联用中进行和其他四项有CHC基因2或3型受试者与利巴韦林联用,包括一项在未治疗过受试者,一项在干扰素不能耐受,不合格或不愿意受试者,一项在既往用基于干扰素方案治疗受试者,和一项在所有不管既往治疗史或采用干扰素能力受试者中进行试验。在HCV/HIV-1共-感染受试者与利巴韦林联用有CHC基因1型在未治疗过受试者和所有有CHC基因2或3型不管既往治疗史或采用干扰素能力的受试者中进行试验。在这些试验中受试者有代偿性肝脏疾病包括肝硬变。SOVALDI被给予剂量400 mg每天1次。利巴韦林 (RBV)剂量是基于体重[weight-based]在1000-1200 mg每天分兩剂给药当与SOVALDI联用,而 聚乙二醇干扰素α 2a剂量,如适用时,为180µg每周。在每个试验治疗时间固定和不是由受试者的HCV RNA水平指导(无反应指导算法)。在临床试验期间用COBAS TaqMan HCV测试(版本2.0),为与高纯系统使用,测量血浆HCV RNA值。分析的定量低限(LLOQ)为25 IU/mL。主要终点为持续病毒学反应(SVR),被定义为在治疗结束后第12周时HCV RNA低于LLOQ。

14.2 在有CHC基因1或4型受试者中临床试验 

未治疗过成年 ─ NEUTRINO (研究110) 

NEUTRINO是一项在有HCV基因1,4,5或6型感染未治疗过受试者中开放,单臂试验评价用SOVALD与聚乙二醇干扰素α2a和利巴韦林联合治疗12周,与预先指定的历史对照比较。

被治疗受试者(N=327)有中位年龄54岁(范围:19至70);64%受试者为男性;79%为白人,17%为黑人;14%为西班牙或拉丁美洲裔;平均体重指数为29 kg/m2(范围:18至56 kg/m2);78%有基线HCV RNA大于6 log10 IU/mL;17%有肝硬变;89%有HCV基因1型;9%有HCV基因4型和2%有HCV基因5或6型。表8展示对SOVALDI + 聚乙二醇干扰素α + 利巴韦林治疗组的反应率。

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表9中展示选定亚组的发生率。

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在有基线IL28B C/C等位基因受试者中SVR率为98%(93/95)和在有基线IL28B非-C/C等位基因受试者中为87% (202/232)。

在NEUTRINO中有多个基线因子传统上伴随对基于干扰素治疗反应较低受试者在既往聚乙二醇化干扰素和利巴韦林治疗失败患者中估计的反应率将接近观察反应率(表9)。在 NEUTRINO试验中在基因1型受试者有IL28B非-C/C等位基因,HCV RNA >800,000 IU/mL和Metavir F3/F4纤维化持续病毒学反应SVR率为71% (37/52). 

14.3 在有基因型2或3 CHC受试者临床试验 

未治疗过成年 ─ FISSION(研究1231) 

FISSION是在有HCV基因2和3型未治疗过受试者的一项随机化,开放,阳性-对照试验评价用SOVALDI和利巴韦林治疗12周与of用聚乙二醇干扰素α2a和利巴韦林治疗24周比较。在SOVALDI + 利巴韦林和聚乙二醇干扰素α2a + 利巴韦林臂组利巴韦林所用剂量分别为基于体重1000-1200 mg每天和800 mg每天不管体重。受试者被以1:1比例随机化和stratified 按肝硬变分层(存在相比缺乏),HCV基因型(2相比3)和基线HCV RNA水平(<6 log10IU/mL相比≥6 log10IU/mL)。被纳入有HCV基因2或3型受试者比值约为1:3。

被治疗受试者(N=499)有中位年龄50岁(范围:19至77);66%受试者为男性;87%为白人,3%为黑人;14%为西班牙或拉丁美洲;均数体重指数为28 kg/m2(范围:17至52 kg/m2);57% 有基线HCV RNA水平大于6 log10 IU/mL;20%有肝硬变;72%有HCV基因3型。表10展示对SOVALDI + 利巴韦林和聚乙二醇干扰素α + 利巴韦林治疗组的反应率。

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表11按基因型展示对在基线时有肝硬变受试者的反应率。


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干扰素不能耐受,不合格或不愿意成年 ─ POSITRON(研究107)

POSITRON是在干扰素不能耐受,不合格或不愿意受试者一项随机化,双盲,安慰剂-对照试验评价用SOVALDI和利巴韦林治疗12周(N=207)与安慰剂(N=71)比较。受试者以3:1 比值被随机化和stratified按肝硬变(存在相比缺乏)分层。

被治疗受试者(N=278)有中位年龄54岁(范围:21至75);54%受试者为男性;91%为白人,5%为黑人;11% 为西班牙或拉丁美洲;平均体重指数为28 kg/m2(范围:18至53 kg/m2);70% 有基线HCV RNA水平大于6 log10 IU/mL;16%有肝硬变;49%有HCV基因3型。干扰素不能耐受,不合格,或不愿意受试者的比例分别为9%,44%,和47%。大多数受试者无既往HCV治疗(81%),表12展示对SOVALDI + 利巴韦林和安慰剂治疗组的反应率。

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表13展示按基因型对肝硬变和干扰素分类亚组分析。

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既往治疗过成年 ─ FUSION(研究108) 

FUSION是一项在用既往基于干扰素治疗未实现SVR受试者(复发者和无反应者)中随机化,双盲试验评价用SOVALDI和利巴韦林12或16周治疗。受试者以1:1比值被随机化和按肝硬变(存在相比缺乏)和HCV基因型(2相比3)分层。

被治疗受试者(N=201)有中位年龄56岁(范围:24至70);70%受试者为男性;87%为白人;3%为黑人;9%为西班牙或拉丁美洲;均数体重指数为29 kg/m2(范围:19至44 kg/m2);73% 有基线HCV RNA水平大于6log10 IU/mL;34%有肝硬变;63%有HCV基因3型;75%为既往复发者。表14展示对SOVALDI + 利巴韦林共12周和16周治疗组的反应率。

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表15展示按基因型对肝硬变和对HCV治疗反应的亚组分析.

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未治疗过和既往治疗过成年 ─ VALENCE(研究133)

VALENCE试验在HCV基因2或3型感染未治疗过受试者或受试者没有实现SVR用既往基于干扰素治疗,包括有代偿肝硬变受试者中评价SOVALDI联用与基于体重利巴韦林对的治疗。原先试验设计是一个4与1随机化至SOVALDI + 利巴韦林共12周或安慰剂。根据出现数据,这个试验被揭盲和所有HCV基因2型-感染受试者继续原先计划治疗和接受SOVALDI + 利巴韦林共12周,和在基因3型HCV-感染受试者用SOVALDI + 利巴韦林治疗的时间被延长至24周。在修正时间时11例基因3型受试者早已完成SOVALDI + 利巴韦林共12周。

被治疗受试者(N=419)有中位年龄51岁(范围:19至74);60% 受试者为男性;均数体重指数为26 kg/m2 (范围:17至44 kg/m2);均数基线HCV RNA水平为6.4 log10 IU/mL;78%有HCV基因3型;58%受试者是经历治疗和这些65%受试者对既往HCV治疗经历复发/突破。

表16展示对SOVALDI + 利巴韦林共12周和24周治疗组的反应率。

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表17展示按基因型对肝硬变和既往经历HCV治疗亚组分析。

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14.4  在与 HCV和HIV-1共-感染受试者临床试验 

在用基因1,2或3型慢性丙型肝炎与HIV-1共-感染受试者中的一项开放临床试验中研究SOVALD(研究PHOTON-1)评价用SOVALDI和利巴韦林治疗12或24周的安全性和疗效。基因2和3型受试者为或HCV未治疗过或经历治疗,而基因1型受试者全部都是未治疗过。受试者接受400 mg SOVALDI和基于体重利巴韦林(1000 mg对受试者体重 <75 kg或1200 mg 对受试者体重 ≥75kg)每天共12或24周根据基因型和既往治疗史。受试者是或不用抗逆转录病毒治疗有CD4+细胞计数 >500细胞/mm3或有病毒学抑制的HIV-1有CD4+细胞计数 >200 细胞/mm3。可得到对210例受试者治疗后12周疗效数据(见表18)。

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在有HCV基因1型感染受试者中,在有基因1a型感染受试者持续病毒学反应SVR率为82% (74/90)和在有基因1b型感染受试者54% (13/24),有复发占治疗失败多数。有HCV基因1型感染受试者在有基线IL28B C/C等位基因受试者中持续病毒学反应SVR率为80%(24/30)和有基线IL28B非-C/C等位基因受试者为75%(62/83)。 

在有HIV-1共-感染的223例CHC受试者,治疗期间CD4+细胞百分率没有变化。用SOVALDI + 利巴韦林治疗 共12或24周结束时观察到中位CD4+细胞计数分别减低85细胞/mm3和84细胞/mm3。在2例用抗逆转录病毒治疗受试者(0.9%)在SOVALDI + 利巴韦林治疗期间发生HIV-1反跳。

16 如何供应/贮存和处置 

SOVALDI片是黄色,胶囊形,薄膜包衣片含400 mg sofosbuvir一侧凹陷有“GSI”和另一侧“7977” 。每瓶含28片(NDC 61958-1501-1),硅胶干燥剂,聚酯线圈和用一种阻止儿童盖关闭。 

贮存在室温低于30 °C (86 °F)。

●只在原装容器内分发。

● 如果瓶密封盖打开破坏或丢失时不要使用。

17 患者咨询资料 

忠告患者阅读FDA-批准的患者使用说明书(患者资料)。

妊娠 

妊娠妇女或男性其女性伴侣妊娠必须不用利巴韦林。不应开始利巴韦林治疗直至开始治疗前立即已得到阴性妊娠测试报告。当SOVALDI与聚乙二醇干扰素/利巴韦林或利巴韦林联用时,患者必须被忠告利巴韦林的致畸胎/杀胚胎风险和应被忠告女性患者和男性患者的女性伴侣治疗期间和治疗完成后6个月都必须极小心避免妊娠[见禁忌证(4)和警告和注意事项(5.1)]。

育婴潜能妇女和其男性伴侣治疗期间和治疗停止后6个月必须使用至少两种型式有效避孕;在这个时间期间必须进行常规每个月妊娠测试。没有服用SOVALDI妇女中全身激素避孕药有效性的数据;因此,应使用两种另外的非激素避孕方法。

患者应被忠告在妊娠事件中立即通知其卫生保健提供者。已建立一种利巴韦林妊娠注册监视暴露于利巴韦林妊娠妇女母体和胎儿结局。鼓励患者通过电话1-800-593-2214注册。对HCV/HIV-1共-感染患者和同时用抗逆转录病毒药物,也可电话1-800-258-4263得到抗逆转录病毒药物妊娠注册。

丙型肝炎病毒传播 

患者应被告知不知道丙型肝炎感染治疗对传播的影响,和丙型肝炎病毒治疗期间或治疗失败事件中适当注意防止传播。 

给药

患者应被忠告对患者有HCV基因1或4型感染推荐的方案是SOVALDI与聚乙二醇干扰素α和利巴韦林联合给药和对有HCV基因2或3型感染患者推荐方案是SOVALDI与利巴韦林联合给药。如聚乙二醇干扰素和/或利巴韦林被永远终止,SOVALDI也应被终止。

患者应被忠告SOVALDI的剂量必须不要减低和它按规则给药时间表有或无食物给予。如果某患者在规则时间没有服SOVALDI,可在这天以后服用。但是,在任何日历天不应服用超过400 mg的SOVALDI。在下一天患者应恢复规则给药时间表。


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