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药品说明书

Daklinza(达卡他韦[daclatasvir])片使用说明书2016年第四版

批准日期:2015年7月24日;公司:Bristol-Myers Squibb Company

Daklinza是第一个药物已显示安全性和疗效治疗基因型3 HCV感染无需共同给予干扰素[interferon]或利巴韦林[ribavirin],FDA的药品评价和研究中心抗微生物产品室主任说:“今天的批准对有基因型3 HCV患者提供一个新选择,包括那些不能耐受利巴韦林患者。” 优先审评

http://packageinserts.bms.com/pi/pi_daklinza.pdf

处方资料重点

这些重点不包括安全和有效使用DAKLINZA所需所有资料。请参阅DAKLINZA完整处方资料。

DAKLINZA™(达卡他韦[daclatasvir])片,为口服使用

美国初次批准:2015

最近重大改变;说明书红色字体为修改部分

适应证和用途 (1) 2/2016

剂量和给药方法,治疗开始前测试 (2.1) 2/2016

剂量和给药方法,推荐剂量 (2.2) 2/2016

禁忌证 (4) 2/2016

警告和注意事项,伴随利巴韦林联用治疗风险 (5.3) 2/2016

适应证和用途

DAKLINZA是一种丙型肝炎病毒(HCV)NS5A抑制剂适用为与索非布韦[sofosbuvir],有或无利巴韦林,为慢性HCV基因型1或3感染的治疗。(1)

使用的限制:

⑴在基因型3在肝硬化患者接受DAKLINZA与索非布韦联用共12周持续病毒学反应(SVR12)率减低。(14)

剂量和给药方法

⑴开始前测试:HCV基因型1a有硬化,考虑测试病毒有NS5A耐药性-关联多态性的存在。(2.1)

⑵ 60 mg 口服每天1次有或无食物与索非布韦有或无利巴韦林联用。 (2.2)

⑶ 推荐治疗时间:12周。(2.2)

⑷ 剂量修饰:与强CYP3A抑制剂减低剂量至30 mg每天1次和与中度CYP3A诱导剂增加剂量至90 mg每天1次。(2.3)

剂型和规格

片:60 mg和30 mg(3)

禁忌证

CYP3A的强诱导剂,包括苯妥英钠[phenytoin],卡马西平[carbamazepine],利福平[rifampin],和圣约翰草[St. John’s wort.]。(4)

警告和注意事项

心动过缓当与索非布韦和胺碘酮共同给药:在服用胺碘酮与索非布韦联用与另一个HCV直接作用药物患者可能发生严重症状性心动过缓,包括DAKLINZA(daclatasvir),尤其是还接受β受体阻滞剂或那些具有潜在心脏合并症和/或晚期肝病患者。建议胺碘酮与DAKLINZA与索非布韦联用不要共同给药。建议在无另外治疗选择患者中监视心脏(5.2,6.2,7.3)。

不良反应

DAKLINZA与索非布韦联用观察到最常见不良反应(≥10%)是头痛和疲乏。(6.1)

用DAKLINZA与索非布韦和利巴韦林联用观察到最常见不良反应(≥10%)是头痛,贫血,疲乏,和恶心。(6.1)

报告怀疑不良反应,联系Bristol-Myers Squibb电话1-800-721-5072或FDA电话1-800-FDA-1088或www.fda.gov/medwatch.

药物相互作用

药物相互作用:DAKLINZA的共同给药可能改变其他药物的浓度和其他药物可能改变达卡他韦的浓度。对禁忌药物和其他潜在药物-药物相互作用使用前咨询完整处方资料。(2.2,4,5.1,7,12.3)

完整处方资料

1 适应证和用途

DAKLINZA是适用为与索非布韦[sofosbuvir],有或无利巴韦林,为有慢性丙型肝炎病毒基因型1或3感染患者的治疗[见剂量和给药方法(2)和临床研究(14)]。

使用的限制:

●在HCV基因型3-感染有硬化患者接受DAKLINZA与索非布韦联用共12周,持续病毒学反应(SVR)率减低。[见临床研究(14)].

2 剂量和给药方法

2.1 治疗开始前测试

在HCV基因型1a-感染的有硬化患者NS5A耐药性测试:在有硬化被感染的有HCV基因型1a患者用DAKLINZA和索非布韦有或无利巴韦林开始治疗前考虑筛选对NS5A多态性在氨基酸位置M28,Q30,L31,和Y93的存在[见微生物学(12.4),表11]。

2.1 推荐剂量

DAKLINZA的推荐剂量是60 mg,口服,每天1次与索非布韦联用共12周。DAKLINZA可有或无食物服用。

表1 提供根据HCV基因型和患者群推荐的含DAKLINZA治疗方案和时间。尚未确定对HCV基因型3有硬化或对HCV基因型1患者有Child-Pugh C硬化患者DAKLINZA和索非布韦有或无利巴韦林的最优时间[见临床研究(14.2,14.4)]。

对有HCV/HIV-1共感染患者,遵循表1中剂量推荐[见临床研究(14)]。对同时HIV-1抗病毒药物剂量推荐参考药物相互作用(7)。

对索非布韦特异性剂量推荐,参考处方资料。对HCV基因型1或3患者有Child-Pugh B或C硬化或移植后患者,利巴韦林的开始剂量为600 mg每天1次,如耐受增加至1000 mg每天。利巴韦林开始剂量和用-治疗剂量可能减低对基于血红蛋白和肌酐清除率。

对HCV基因型3有代偿的硬化患者(Child-Pugh A),利巴韦林的推荐给药是根据体重(与食物口服给予分次剂量对体重低于75 kg为1000 mg和对体重至少75 kg为1 200 mg)。

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2.3 由于药物相互作用剂量修饰

对与DAKLINZA共同给药前其他药物参考药物相互作用和禁忌证节。

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建议对不良反应不减低DAKLINZA剂量。

2.4 治疗的终止

一例接受DAKLINZA与索非布韦患者如永久地终止索非布韦,然后DAKLINZA也应被终止。

3 剂型和规格

● 片:60 mg达卡他韦(等于66 mg达卡他韦二盐酸盐),浅绿色,双凸,五边形,和一侧凹陷有 “BMS”和另一侧“215”。

● 片:30 mg达卡他韦(等于33 mg达卡他韦二盐酸盐),绿色,双凸,五边形,和一侧凹陷有 “BMS”和另一侧“213”。

4 禁忌证

●当DAKLINZA与其他药物组合使用时,应用于那些药物的禁忌证被应用至组合方案。对禁忌证清单参考相应的处方资料。

● DAKLINZA是禁忌与强烈地诱导CYP3A药物联用和,从而,可能导致DAKLINZA的较低暴露和丧失疗效。禁忌药物包括,但不限于在表1中列举[见药物相互作用(7)和临床药理学(12.3)]。

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5 警告和注意事项

5.1由于药物相互作用不良反应或丧失病毒学反应的风险

DAKLINZA和其他药物的同时使用可能导致已知或潜在地显著药物相互作用,其中有些可能导致以下[见禁忌证(4)和药物相互作用(7)]:

● 丧失DAKLINZA的治疗效应和发生耐药性可能,

● 同时药物或DAKLINZA的剂量调整,

● 来自同时药物或DAKLINZA更大暴露临床上显著不良反应可能性。

见表1由于丧失疗效和发生耐药性可能禁忌与DAKLINZA药物[见禁忌证(4)]。见表3对预防或处理其他其他可能性步骤和已知显著药物相互作用[见药物相互作用(7)]。DAKLINZA治疗前和期间考虑对药物相互作用潜能,DAKLINZA治疗期间审查同时用药,和监视伴随同时药物不良反应。

5.2 当共同给药与索非布韦和胺碘酮严重症状性心动过缓

当胺碘酮是与索非布韦联用与另外一个HCV直接作用抗病毒药,包括 DAKLINZA共同给药时曾报道症状性心动过缓的上市后病例和需要起搏器干预病例。一例在接受一个含索非布韦方案患者(ledipasvir/索非布韦)报道致命性心脏骤停。心动过缓一般地发生在小时至天内,但曾观察到直至开始HCV治疗后2周。还服用β受体阻滞剂患者或患有心脏合并症和/或晚期肝病患者可能是处在与胺碘酮的共同给药对症状性心动过缓风险增加。HCV治疗的终止后心动过缓一般解决。

不知道这个心动过缓效应的机制。

建议胺碘酮不与DAKLINZA与索非布韦联用的共同给药。对服用胺碘酮无另外治疗选择患者和将被与DAKLINZA和索非布韦共同给药:

● 与患者商讨关于严重症状性心动过缓的风险。

● 建议共同给药的头48小时监视患者情况,其后应在每天基础上门诊患者或自我-监视心率直至至少治疗头2周。

正在服用索非布韦与DAKLINZA联用患者由于无其他治疗选择需要开始胺碘酮治疗应进行相似心脏监视如上概述。

由于胺碘酮的长消除半衰期,开始索非布韦与DAKLINZA联用之前患者终止胺碘酮还应进行上述相似的心脏监视。

发生心动过缓体征或症状患者应寻求立即医学评价。症状可能包括接近-昏厥或昏厥,眩晕或头重脚轻,乏力,软弱,过度劳累,气短,胸痛,混乱,或记忆问题[见不良反应(6.2)和药物相互作用, (7.3)表7]。

5.3 伴随利巴韦林组合治疗风险

如DAKLINZA和索非布韦与利巴韦林给药,对利巴韦林警告和注意事项,尤其是避免妊娠警告,应用至这个组合方案。对利巴韦林警告和注意事项的完整清单参考利巴韦林处方资料。

6 不良反应

如DAKLINZA和索非布韦是与利巴韦林给药,有关伴利巴韦林不良反应,参考对利巴韦林处方资料。

在说明书其它处描述以下严重不良反应:

● 当与索非布韦和胺碘酮共同给药严重症状性心动过缓[见警告和注意事项(5.2)]。

6.1 临床试验经验

因为临床试验是在广泛不同情况下进行的,临床试验观察到不良反应率不能与另一种药临床试验发生率直接比较而且可能不反映实践中观察到的发生率。

在临床试验中约2400例受试者有慢性HCV感染曽被用推荐剂量的DAKLINZA与其他抗-HCV药物联用治疗。679例受试者曽接受DAKLINZA和基于索非布韦方案。报告来自三项DAKLINZA和索非布韦有或无利巴韦林临床试验安全性经验。

DAKLINZA和索非布韦

在ALLY-3试验中,152例未治疗过和经历治疗受试者有HCV基因型3感染用DAKLINZA 60 mg每天1次与索非布韦联用共12周治疗。最常见不良反应(频数10%或更大)是头痛和疲乏。所有不良反应严重程度是轻至中度。无受试者因不良事件终止治疗。

在ALLY-2试验中,153例未治疗过和经历治疗受试者有HCV/HIV-1共感染被 用DAKLINZA 60 mg每天1次治疗(对同时使用抗逆转录病毒药剂量调整)与索非布韦联用共12周。最常见不良反应(频数10%或更大)是疲乏。不良反应的严重程度多数是轻至中度。无受试者因不良事件终止治疗。被认为至少可能与治疗相关和在表4中展示在ALLY-3或ALLY-2发生频数5%或更大不良反应。

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DAKLINZA,索非布韦,和利巴韦林

在ALLY-1试验中,113例有慢性HCV感染受试者,包括60例受试者有Child-Pugh A,B,或C硬化和53例肝移植后HCV复发的受试者用DAKLINZA 60 mg每天1次与索非布韦和利巴韦林组合治疗共12周。113例受试者中最常见不良反应(频数10%或更大)是头痛,贫血,疲乏,和恶心。不良反应严重程度多数是轻至中度。其中15例(13%)受试者因不良事件终止研究药物,13例(12%)受试者仅终止利巴韦林和2例(2%)受试者终止所有研究药物。治疗期间,在硬化队列中4例受试者进行肝移植。被认为至少可能与治疗相关和在表5中展示在ALLY-1中任一治疗队列发生频数在5%或更大不良反应。

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实验室异常

在表6中展示DAKLINZA与索非布韦有或无利巴韦林联用临床试验观察到选择的3和4级治疗-出现实验室异常。

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6.2 上市后经验

心脏病:在开始服用胺碘酮与索非布韦联用与另一个 HCV直接作用抗病毒药,包括DAKLINZA治疗患者曾报道严重症状性心动过缓[见警告和注意事项(5.2)和药物相互作用(7.3)]。

7 药物相互作用

7.1 对其他药物影响DAKLINZA潜能

达卡他韦是CYP3A的底物。因此,CYP3A的中度或强诱导剂可能减低达卡他韦的血浆水平和治疗效应[见剂量和给药方法(2.2),禁忌证(4),和表3]。CYP3A的强抑制剂(如,克拉霉素[clarithromycin],伊曲康唑[itraconazole],酮康唑[ketoconazole],利托那韦[ritonavir])可能增加达卡他韦的血浆水平[见剂量和给药方法(2.2)和表3]。

7.2对DAKLINZA影响其他药物潜能

达卡他韦是一种P-糖蛋白转运蛋白(P-gp),有机阴离子转运多肽(OATP)1B1和1B3,和乳癌耐药性蛋白(BCRP)的抑制剂。

DAKLINZA的给药可能增加对P-gp,OATP 1B1或1B3,或BCRP的底物医药产品的全身暴露,可能增加或延长它们的治疗作用或不良反应(见表3)。

7.3 已确定和潜在地显著药物相互作用

对索非布韦药物相互作用资料参考处方资料。应该遵循最保守的建议。

表3提供DAKLINZA和其他药物间对已确定或潜在地显著药物相互作用的临床建议[见禁忌证(4)]。在浓度临床上相关增加以 “↑” 指示和临床上相关减低以“↓” 指示[对药物相互作用数据,见临床药理学(12.3)].

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7.4 与DAKLINZA无临床上意义相互作用药物

根据药物相互作用试验的结果[见临床药理学(12.3)],对环孢霉素[cyclosporine],艾司西酞普兰[艾司西酞普兰],炔雌醇/诺孕酯[ethinyl estradiol/norgestimate],美沙酮[methadone],咪达唑仑[midazolam],他克莫司[tacrolimus],或替诺福韦[tenofovir]与达卡他韦的同时使用未观察到暴露临床相关变化。与环孢霉素,艾司西酞普兰,法莫替丁[famotidine],奥美拉唑[omeprazole],索非布韦,他克莫司,或替诺福韦未观察到达卡他韦暴露中临床相关变化。对达卡他韦 或以下同时药物:peg干扰素α,利巴韦林,或抗酸药期望无临床上相关相互作用。

8 特殊人群中使用

8.1 妊娠

风险总结

不能得到在妊娠妇女用DAKLINZA数据告知药物关联风险。在大鼠和兔中动物生殖研究,在器官形成期间口服给予达卡他韦剂量为人推荐剂量(RHD) 60 mg产生暴露分别至6和22倍,未观察到胎儿危害的证据。但是,在大鼠和兔中在母体毒性剂量,为人在RHD 60 mg产生暴露分别33和98倍时观察到胚胎胎儿毒性[见数据]。对一位妊娠妇女处方DAKLINZA时考虑DAKLINZA的获益和风险。

在美国一般人群,在临床上认可妊娠中主要出生缺陷和流产的估计背景风险分别为2%至4%和15%至20%。

数据

动物数据

对妊娠大鼠在怀孕第6至15天口服给予达卡他韦 剂量0,50,200,或1000 mg/kg/day。在剂量200和1000 mg/kg/day注意到母体毒性(死亡率,不良临床体征,体重减轻,和食耗量减低)。在子代中,在200和1000 mg/kg剂量观察到胎脑,颅,眼,耳,鼻,唇,腭,或肢体畸形。1000 mg/kg的剂量伴随有深度胚胎致死率和降低胎儿体重。注意到在50 mg/kg/day无畸形。在妊娠雌性在50 mg/kg/day全身暴露是较高于在人RHD 6-倍。

在兔中,达卡他韦 是在怀孕期间第7至19天开始地给予在剂量0,40,200,或750 mg/kg/day。由于载体毒性达卡他韦给药修饰研究期间分别至剂量20,99,和370 mg/kg/day。在剂量200/99和750/370 mg/kg/day注意到母体毒性有不良临床征象和体重和食耗量严重减低。多个母兽在750/370 mg/kg/day时发生死亡和安乐死。在200/99 mg/kg/day,胎儿效应包括胚胎胎儿致死率增加,胎重减低,和肋骨以及头部和头骨胎儿畸形发生率增加。注意到兔在40/20 mg/kg/day时无畸形。在40/20 mg/kg/day时全身暴露(AUC)是22-倍较高于在人RHD时暴露。

在一项围产期发育研究中,达卡他韦 是给予从怀孕第6天至哺乳第20天口服剂量0,25,50,或100 mg/kg/day,在100 mg/kg/day母体毒性包括死亡率和难产;发育毒性包括围产期和新生儿阶段中子代生存略微减低和出生体重减低持续直至成年。在剂量直至50 mg/kg/day没有母体也没有发育毒性。在这个剂量的全身暴露(AUC)是3.6-倍较高于人RHD暴露。达卡他韦在大鼠乳汁中存在有浓度 1.7- 至2-倍母体血浆水平。

8.2 哺乳

风险总结

关于在人乳汁中达卡他韦 的存在,对哺乳喂养婴儿影响,或对乳汁生成影响不能得到资料。达卡他韦存在于哺乳大鼠的乳汁中[见特殊人群中使用(8.1)]。乳汁喂养发育和健康获益应予母体的对DAKLINZA临床需求和哺乳喂养婴儿来自DAKLINZA或来自所患母体情况一起考虑。

8.4 儿童使用

尚未确定在年龄小于18岁儿童患者中DAKLINZA的安全性和有效性。

8.5 老年人使用

跨越老年和较年轻受试者安全性相似和无对65岁和以上受试者独特安全性发现。老年人和较年轻受试者间持续病毒学反应(SVR)率有可比性。对老年患者无需DAKLINZA的剂量调整[见临床药理学(12.3)]。

8.6 肾受损

对有任何程度肾受损患者无需DAKLINZA的剂量调整[见临床药理学(12.3)]。

8.7 肝受损

对有轻度(Child-Pugh A),中度(Child-Pugh B),或严重(Child-Pugh C)肝受损患者无需DAKLINZA的剂量调整[见临床药理学(12.3)]。尚未确定在有代偿失调硬化患者中DAKLINZA的安全性和疗效。

8.8 肝移植患者

在肝移植患者中尚未确定DAKLINZA联合治疗的安全性和疗效。

10 药物过量

DAKLINZA的过量无已知的抗毒剂。用DAKLINZA过量的治疗应包括一般支持性措施,包括生命体征的监视和患者的临床状态的观察。因为达卡他韦是高度蛋白结合(>99%),透析很可能不显著地减低药物血浆浓度。

11 一般描述

DAKLINZA(达卡他韦[daclatasvir])是HCV非结构蛋白5A(NS5A)的一种抑制剂。对达卡他韦二盐酸盐药物物质的化学名是氨基甲酸,N,N′-[[1,1′-biphenyl]-4,4′-diylbis[1H-imidazole-5,2-diyl-(2S)-2,1-pyrrolidinediyl[(1S)-1-(1-methylethyl)-2-oxo-2,1-ethanediyl]]]bis-,C,C′-dimethyl ester,盐酸盐(1:2)。

分子式为C40H50N8O6•2HCl,而其分子量为738.88(游离碱)。达卡他韦 二盐酸盐有以下结构式;

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达卡他韦 二盐酸盐药物物质是白色至黄。达卡他韦 是易溶于水(>700 mg/mL)。

DAKLINZA 60 mg片含60 mg 达卡他韦 (等于66 mg 达卡他韦 二盐酸盐)和无活性成分无水 乳糖(116 mg),微晶纤维素,羧甲基纤维素钠,二氧化硅,硬脂酸镁,和Opadry绿。DAKLINZA 30 mg片含30 mg 达卡他韦 (等于33 mg 达卡他韦 二盐酸盐)和无活性成分无水乳糖(58 mg),微晶纤维素,羧甲基纤维素钠,二氧化硅,硬脂酸镁,和Opadry绿。Opadry绿含羟丙甲纤维素,二氧化钛,聚乙二醇400,FD&C蓝#2/靛蓝胭脂红铝色淀,和黄色氧化铁。.

12 临床药理学

12.1 作用机制

达卡他韦 是一种对丙型肝炎病毒直接作用抗病毒药(DAA) [见微生物学(12.4)]。

12.2 药效动力学

心脏电生理学

在一个剂量3倍最大推荐剂量,达卡他韦 不延长QT间期至任何临床上相关程度。

12.3 药代动力学

在健康成年受试者和在有慢性HCV受试者中评价达卡他韦的药代动力学性质。在HCV-感染受试者达卡他韦 片的给药直至60 mg每天1次,导致Cmax,AUC,和Cmin接近剂量-正比例增加。稳态预期是每天1次达卡他韦给药的约4天后。健康和HCV-感染受试者间达卡他韦的暴露相似。在表4中显示在慢性HCV-感染受试者中对达卡他韦  60 mg每天1次群体药代动力学估算值。

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吸收和生物利用度

在HCV-感染受试者多次口服剂量达卡他韦 片范围从1 mg至100 mg每天1次后,血浆峰浓度发生在药后2小时内。

用人Caco-2细胞在体外研究表明达卡他韦 是P-gp的一个底物。片剂的绝对生物利用度为67%.

食物对口服吸收的影响

在健康受试者中,一个高-脂肪,高-热量餐(约95总kcal,492 kcal来自脂肪,312 kcal来自碳水化合物,144 kcal来自蛋白)后给予达卡他韦  60 mg片与空腹条件比较分别减低达卡他韦  Cmax和AUC(0-inf)28%和23%。一个低-脂肪,低-热量餐(约277总kcal,41 kcal来自脂肪,190 kcal来自碳水化合物,44 kcal来自蛋白)后给予达卡他韦  60 mg片与空腹条件比较未观察到食物影响[见剂量和给药方法(2)]。

分布

在HCV-感染受试者中用多次给药,达卡他韦 的蛋白结合是约99%和在研究的剂量范围(1-100 mg)与剂量无关。在接受达卡他韦  60 mg片口服接着100 μg [13C,15N]-达卡他韦静脉剂量受试者,估算的在稳态分布容积为47 L。

代谢

达卡他韦 是一个CYP3A的底物,以CYP3A4是主要CYP同工型负责代谢。在健康受试者中单剂量口服25 mg 14C-达卡他韦后,血浆中放射性的大多数是主要地归咎于母药(97%或更大)。

消除

在健康受试者中单剂量口服给予25 mg 14C-达卡他韦 后,在粪中回收总放射性的88%(剂量的53%未未变化达卡他韦 )和在尿中排泄剂量的6.6%(主要地为未变化达卡他韦 )。在HCV-感染受试者中达卡他韦 的多次给药后,剂量范围从1 mg至100 mg每天1次,达卡他韦 的末端消除半衰期范围从约12至15小时。在接受达卡他韦  60 mg片口服接着100 μg [13C,15N]-达卡他韦 静脉剂量受试者,总清除率为4.2 L/h。

特殊人群

肾受损

在有肾受损非–HCV-感染受试者研究单次口服剂量60 mg后达卡他韦的药代动力学。利用一个回归分析,在有肌酐清除率(CLcr)值(90 mL/min的CLcr,利用Cockcroft-Gault CLcr公式确定)60,30,和15 mL/min受试者相对于有正常肾功能受试者预测的AUC(0-inf) 达卡他韦被估算将分别是较高26%,60%,和80%,而,非结合达卡他韦 的AUC(0-inf) 相对于有正常肾功能受试者,对受试者有CLcr值60,30,和15 mL/min被被预测分别将是18%,39%,和51%较高。利用观察数据,有终末期肾病受试者需要血液透析,与有正常肾功能受试者当利用Cockcroft-Gault CLcr公式确定比较,达卡他韦  AUC(0-inf)有一个27% 增加和非结合AUC(0-inf)一个20%增加。[见特殊人群中使用(8.6).]

达卡他韦 是与血浆蛋白高度结合和通过透析可能不能去除。

肝受损

在有轻度(Child-Pugh A),中度(Child-Pugh B),和严重(Child-Pugh C)肝受损非–HCV-感染受试者中与相应匹配对照组比较研究单次口服30 mg剂量后达卡他韦 的药代动力学。在Child-Pugh A 受试者总达卡他韦 (游离和蛋白-结合药物)的Cmax和AUC(0-inf)分别较低46%和43%,在Child-Pugh B受试者分别较低45%和38%;在Child-Pugh C受试者分别较低55%和36%。在Child-Pugh A受试者非结合达卡他韦的Cmax和AUC(0-inf)分别较低43%和40%;Child-Pugh B 受试者分别较低14%和2%;和in Child-Pugh C 受试者分别较低33%和5%[见特殊人群中使用(8.7)]。

老年人

在HCV-感染受试者群体药代动力学分析显示被分析的年龄范围(18-79岁),年龄对达卡他韦的药代动力学没有临床上相关影响[见特殊人群中使用(8.5)]。

儿童和青少年

未曾在儿童患者中评价达卡他韦 的药代动力学。

性别

在HCV-感染受试者群体药代动力学分析估计女性受试者与男性受试者比较有一个30%较高的达卡他韦  AUC,这个达卡他韦  AUC差别不认为临床上相关。

种族

在HCV-感染受试者群体药代动力学分析表明种族对达卡他韦 暴露无临床相关影响。

药物相互作用

细胞色素P450(CYP)酶

达卡他韦 是一种CYP3A底物。在体外,达卡他韦 不抑制(IC50 >40 μM)CYP酶1A2,2B6,2C8,2C9,2C19,或2D6。达卡他韦对咪达唑仑,一种敏感CYP3A底物的暴露没有临床相关影响。

转运蛋白

达卡他韦 是P-gp的一种底物。但是,环孢霉素,抑制多种转运蛋白包括P-gp,对达卡他韦 的药代动力学没有临床上相关影响。达卡他韦,在体外,不抑制有机阳离子转运蛋白(OCT) 2和对替诺福韦的药代动力学,一种有机阴离子转运蛋白(OAT)底物没有临床相关影响。在药物-药物相互作用试验中对地高辛(一种P-gp底物)和瑞舒伐他汀(一种OATP 1B1,OATP 1B3,和BCRP底物)达卡他韦 显示抑制性影响。

用达卡他韦 和其他药物可能将被共同给药或药物被用作探针评价潜在的药物-药物相互作用进行药物相互作用研究。在表5中总结达卡他韦对共同给药药物Cmax,AUC,和Cmin的影响,而表6中总结共同给药药物对达卡他韦的Cmax,AUC,和Cmin的影响。对关于临床建议的资料,见禁忌证(4)和药物相互作用(7.3)。药物相互作用研究在健康成年中进行除非另有说明。

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12.4 微生物学

作用机制

达卡他韦 是一个一个HCV编码的非结构蛋白NS5A的抑制剂。达卡他韦结合至NS5A的N-端和抑制病毒RNA复制和病毒组装两方面。达卡他韦 -耐药病毒的特征,生化研究,和计算机模拟分析数据表明达卡他韦与蛋白结构域内N-端相互作用,可能致结构扭曲干扰NS5A功能。

抗病毒活性

对含基因型1a。1b,和3a受试者-衍生的NS5A序列杂交复制子分别有中位EC50值0.008 nM (范围,0.002-0.03 nM;n=35),0.002 nM(范围,0.0007-0.006 nM;n=30),和0.2 nM (范围,0.006-3.2 nM;n=17),无可检测到的达卡他韦耐药性-关联多态性在NS5A氨基酸位置28,30,31,或93。达卡他韦活性对基因型1a,1b,和3a受试者-衍生复制子有耐药性关联多态性在位置28,30,31,或93被减低,有中位EC50值分别为76 nM (范围,4.6-2409 nM;n=5),0.05 nM (范围,0.002-10 nM;n=12),和13.5 nM (范围,1.3-50 nM;n=4)。相似地,the EC50 values of 达卡他韦对3个基因型3b和1个基因型3i受试者-衍生的NS5A序列有多态性(相对于一个基因型3a参比品)在位置30+31(基因型3b)或30+62(基因型3i)为≥3620 nM。

在细胞培养组合抗病毒活性研究利用基于细胞HCV复制子系统在细胞培养,达卡他韦与干扰素α,HCV NS3/4A蛋白酶抑制剂,HCV NS5B核苷类似物抑制剂,和HCV NS5B非-核苷抑制剂无拮抗作用。

耐药性

在细胞培养中

在细胞培养中选择对达卡他韦 有易感性减低的HCV基因型1a,1b,和 3a复制子变异体,和确定达卡他韦 -耐药NS5A氨基酸变异体的基因型和表型特征。基因型1a复制子的表型分析表达单个NS5A M28T,Q30E,Q30H,Q30R,L31V,Y93C,Y93H,和Y93N取代表现对达卡他韦减低易感性分别减低500-,18500-,1083-,900-,2500-,1367-,8500-,和34833-倍。对基因型1b,L31V和Y93H单个取代和L31M/Y93H和L31V/Y93H组合表现33-,30-,16000-,和33667-倍分别对达卡他韦减低易感性。一个P32- 缺失(P32X)在基因型1b 减低达卡他韦 易感性至>1,000,000-倍。

对基因型3a,单个A30K,L31F,L31I,和 Y93H取代表现出减低对达卡他韦  易感性分别117-,320-,240-,和3733-倍。

在临床研究中

在ALLY-1,-2,和-3试验有HCV基因型1或基因型3感染和被受试者中用DAKLINZA和索非布韦有或无利巴韦林治疗共12周,31例受试者(11例有基因型1a,1例有基因型1b,和19例有基因型3)由于病毒学失败定性对耐药性分析。基于群体核苷酸序列分析基线后NS5A和NS5B分别对31和28例受试者可得到结果。

来自所有31受试者在病毒学失败时病毒隐藏一个或更多以下NS5A耐药性关联取代(预先存在氨基酸多态性或治疗出现取代):对基因型1a受试者M28T,Q30H/K/R,L31M/V,H54R,H58D/P,或Y93C/N受试者,P32-缺失(P32X)对基因型1b受试者,和A30K/S,L31I,S62A/L/P/R/T,或Y93H for对基因型3受试者。HCV基因型1a病毒学失败受试者中,最常见NS5A氨基酸取代发生在位置Q30(Q30H/K/R;73%[8/11],所有治疗-出现)。HCV基因型3病毒学失败受试者中,最常见NS5A氨基酸多态性或治疗-出现取代是Y93H(89%[17/19],治疗-出现在11/17受试者)。

对NS5B,6/28例受试者在病毒学失败时有病毒有NS5B取代可能地伴随索非布韦耐药性或暴露:A112T,L159F,E237G,或Q355H(基因型1a受试者),或S282T+Q355H(基因型3受试者)。

耐药性相关取代的持久性

来自ALLY-3对达卡他韦耐药性相关取代在HCV基因型3-感染受试者的持久性可得到有限数据。在分开的一项长期随访2/3期临床试验研究主要是HCV基因型1-感染受试者用含达卡他韦方案,在大多数受试者有治疗-出现NS5A耐药性相关取代病毒群持续在可检测到水平共1年以上。

基线 HCV氨基酸多态性对治疗反应的影响

基因型1a NS5A多态性:在ALLY-1和ALLY-2试验在HCV基因型1a-感染的有硬化受试者,一个NS5A氨基酸多态性在位置M28,Q30,L31,或Y93的存在(被定义为从参比品任何变化被基于群体核苷酸测序确定)是伴随DAKLINZA和索非布韦有或无利巴韦林共12周减低疗效(见表11)。由于样本大小有限,得到的数据不足确定在受试者有硬化特异性NS5A多态性在这些位置对SVR12率的影响。6/54受试者(11%)有硬化在基线时有以下特异性NS5A多态性之一:M28V/T(n=2),Q30R (n=1),L31M (n=2),或Y93N (n=1);2例受试者有M28V或Q30R实现SVR12而4例受试者有M28T,L31M,或Y93N未实现SVR。在基线时11/112例(10%)受试者无硬化有一个或更多以下特异性NS5A多态性:M28T/V (n=3),Q30H/L/R (n=5),L31M (n=1),和Y93C/H/S (n=4);所有非硬化受试者有这些基线NS5A多态性实现SVR12。根据来自合并临床试验1026例HCV基因型1a NS5A氨基酸序列的分析,在这些位置多态性的流行总体为11%,和11%在美国。

基因型1b NS5A多态性:在一项在ALLY-1和-2的合并分析43例受试者被感染有HCV基因型1b有可得到的基线核苷酸序列数据,来自21% (n=9)受试者接受DAKLINZA和索非布韦有或无利巴韦林病毒有以下基线NS5A氨基酸多态性之一:R30K/M/Q (n=4),L31M(n=2),或Y93H (n=3)。所有9例有NS5A多态性受试者实现SVR12,包括5例为非硬化和4例是在移植后期。

基因型3 NS5A多态性:在ALLY-3试验其中HCV基因型3-感染的受试者接受DAKLINZA和索非布韦共12周,一个NS5A Y93H多态性的存在是伴随减低的SVR12率(见表11)。在一项175例受感染HCV基因型3受试者有可得到的基线核苷酸序列数据在ALLY-1,-2,和-3试验的合并分析,来自7%(13/175)受试者病毒有NS5A Y93H多态性,和这些受试者所有13例是在ALLY-3试验。NS5A序列的系统发育分析表明所有基因型3受试者有可得到数据在ALLY-1,-2,和-3试验(n=175)被感染有HCV亚型3a。

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交叉耐药性

根据在细胞培养复制子研究观察到耐药性模式和HCV基因型3-感染受试者,达卡他韦 和其他NS5A抑制剂间预期交叉-耐药性。达卡他韦和直接作用抗病毒药的其他类别间预期没有交叉-耐药性。未曾研究以前达卡他韦 治疗经验对其他NS5A抑制剂疗效的影响。相反地,未曾研究在以前治疗用方案包括一种NS5A抑制剂以前曾失败受试者中研究DAKLINZA与索非布韦联用的疗效。

13 非临床毒理学

13.1 癌发生,突变发生,生育力受损

癌发生和突变发生

用达卡他韦 在Sprague Dawley大鼠进行2-年致癌性研究和在转基因(Tg rasH2)小鼠一个6-个月研究。在大鼠2-年研究中,在剂量直至50 mg/kg/day(良性别)。在这些剂量达卡他韦暴露在人治疗每天剂量全身暴露约6-倍(雄性和雌性)未观察到肿瘤发生率药物相关增加。在转基因小鼠在剂量300 mg/kg/day(两性别)未观察到肿瘤发生率药物相关增加。

达卡他韦没有遗传毒性在一组在体外或在体内试验,包括细菌致突变性(Ames)试验,在中国仓鼠卵巢细胞,或在一项体内在大鼠中口服微核研究哺乳动物突变试验。.

生育力受损

在雌性大鼠在被测试任何剂量达卡他韦 对生育力没有影响。在雌性在这些剂量达卡他韦暴露是在人每天治疗剂量全身暴露的约24-倍。在雄性大鼠中,对生殖终点影响在200 mg/kg/day 包括减低前列腺/精囊重量,畸形精子最小地增加,以及被治疗雄性在窝内平均植入前丢失增加。在雄性200 mg/kg/day剂量是在每天治疗剂量人达卡他韦 全身暴露的约26-倍。在雄性在50 mg/kg/day未产生令人注目影响和在人每天推荐剂量暴露的4.7-倍。

如DAKLINZA和索非布韦是与利巴韦林给药,对利巴韦林对生育力损伤资料也应用于这个组合方案(见利巴韦林处方资料)。

14 临床研究

14.1 临床试验的描述

如在表12中总结在三项3期临床试验中评价DAKLINZA与索非布韦组合和有或无利巴韦林的疗效[见临床研究(14.2,14.3,14.4)]。这些临床试验期间为使用高纯系统用COBAS® TaqMan® HCV检验(版本2.0)测量HCV RNA水平。分析有定量低限(LLOQ)25 IU每mL。持续病毒学反应是主要终点和被定义为在治疗后12周时HCV RNA低于LLOQ(SVR12)。

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14.2 在HCV基因型3中临床试验(ALLY-3)

ALLY-3是一项开放试验包括152例有慢性HCV基因型3感染和代偿肝病未治疗过(n=101)或经历治疗(n=51)受试者。大多数经历治疗受试者曾对以前用peg干扰素/利巴韦林治疗失败,但7例受试者以前曾被用一个索非布韦方案治疗和2例受试者用一个含研究性亲环素[cyclophilin]抑制剂方案。以前对NS5A抑制剂暴露被禁止。受试者接受DAKLINZA 60 mg加索非布韦400 mg每天1次共12周和治疗后被监视共24周。

在ALLY-3试验152例被治疗受试者有中位年龄55岁(范围,24-73);59%受试者为男性;90%为白种人,5%为亚裔,和4%为黑种人。大多数受试者(76%)有基线HCV RNA水平大于或等于800,000 IU/mL;21%受试者有代偿硬化,和40%有IL28B rs12979860 CC基因型。

在表13中按患者群显示在试验ALLY-3中SVR和在无SVR受试者中结局。对SVR与基线NS5A Y93H多态性相关结局,见微生物学(12.4)。SVR率是有可比性不管年龄,性别,IL28B等位基因状态,或基线HCV RNA水平。

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14.3在HCV/HIV共感染受试者临床试验(ALLY-2)

ALLY-2是一项开放试验包括153例有慢性丙型肝炎和HIV共感染受试者接受DAKLINZA和索非布韦共12周。有HCV基因型1,2,3,4,5,或6感染受试者是合格纳入。受试者为HCV未治疗过(n=101)或HCV经历治疗(n=52)。禁止以前对NS5A抑制剂暴露。DAKLINZA的剂量为60 mg每天1次(对同时使用抗逆转录病毒剂量调整)和索非布韦的剂量为为400 mg每天1次[见药物相互作用(7.3)]。

153例被治疗受试者有中位年龄53岁(范围,24-71);88%受试者是男性;63%是白种人,33%是黑种人,和1%是亚裔。68%受试者有HCV基因型1a,15%有HCV基因型1b,8%有基因型2,7%有基因型3,和2%有基因型4。大多数受试者(80%)有基线HCV RNA水平大于或等于800,000 IU每mL;16%受试者有代偿的硬化,和73%有IL28B rs12979860非-CC基因型。同时HIV治疗包括对46%受试者基于PI方案(达芦那韦[darunavir] + 利托那韦,阿扎那韦[atazanavir] + 利托那韦,或洛匹那韦[lopinavir]/利托那韦),对26%基于NNRTI方案(依非韦伦[efavirenz],奈韦拉平,或利匹韦林[rilpivirine]),对26%基于整合酶方案(拉替拉韦[raltegravir]或dolutegravir),和对1%仅核苷类方案(阿巴卡韦[abacavir] + 恩曲他滨[emtricitabine] + 齐多夫定[zidovudine])。2例患者没有接受对HIV治疗。在表14中按患者群显示在ALLY-2中在受试者有HCV基因型1无SVR12中SVR和结局。对有HCV基因型2,4,5,或6感染受试者可得到的数据是不够充分不能对这些基因型提供建议;因此,这些结果在表13中未展示。SVR12率是有可比性不管抗逆转录病毒治疗,HCV治疗史,年龄,种族,性别,IL28B等位基因状态,HCV基因型1亚型,或基线HCV RNA水平。对与基线NS5A氨基酸多态性相关SVR结局,见微生物学(12.4)。

没有受试者由于丧失血浆HIV-1 RNA 抑制作用转换他们的抗逆转录病毒治疗方案。在12周治疗结束时绝对CD4+ T-细胞计数没有变化。

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14.4 在有Child-Pugh A,B,或C硬化或有HCV肝移植后复发受试者临床试验(ALLY-1)

ALLY-1是DAKLINZA,索非布韦,和利巴韦林一项的开放试验包括113例有慢性HCV感染和Child-Pugh A,B,或C硬化(n=60)或肝移植后HCV复发受试者(n=53)。受试者有HCV基因型1,2,3,4,5,或6感染是合格纳入。受试者可能是HCV未治疗过或经历治疗,尽管禁止以前暴露于NS5A抑制剂。受试者接受DAKLINZA 60 mg每天1次,索非布韦400 mg每天1次,和利巴韦林共12周和治疗后被监视共2周。受试者每天接受一个初始与食物利巴韦林剂量600 mg或更低;初始和用利巴韦林-治疗给药是根据血红蛋白和肌酐清除率测量被调整。如被耐受,利巴韦林剂量被滴定调整至1000 mg每天。在试验中利巴韦林给药发生减低的高比例。至周6,约半数受试者接受400 mg每天或更低的利巴韦林。总共,16受试者(15%)利巴韦林治疗分别少于12周完成和11受试者(10%)少于6 周完成。对有硬化患者队列(Child-Pugh A,B,或C),至利巴韦林的终止中位时间是43天(范围,8-82,n=9)。对移植后队列,至利巴韦林的终止中位时间是20天(范围,3-57,n=7)。

在ALLY-1中113例被治疗受试者有中位年龄59岁(范围,19-82);67%受试者是男性;96%是白种人,4%是黑种人,和1%亚裔。大多数受试者(59%)是经历治疗,和大多数(71%)有基线HCV RNA水平大于或等于800,000 IU每mL。58%受试者有HCV基因型1a,19%有HCV基因型1b,4%有基因型2,15%有基因型3,4%有基因型4,和1%有基因型6,77%有IL28B rs12979860非-CC基因型。在硬化队列60例受试者中,20%为Child-Pugh A,53%为Child-Pugh B,和27%为Child-Pugh C,和35%有一个基线模型对终末期肝病(MELD)评分15或更大。在移植后队列53例受试者的大多数(55%)有F3或F4纤维化(根据FibroSURE®结果)。在表15按患者群对有HCV基因型1受试者显示ALLY-1中在SVR12和无SVR12受试者结局。对有HCV基因型2,4,5,或6感染受试者可得到的数据不足于提供建议;因此,在表15中没有展示这些结果。SVR12率是有可比性不管年龄,性别,IL28B等位基因状态,或基线HCV RNA水平。对与基线NS5A氨基酸多态性相关SVR12结局,见微生物学(12.4)。无HCV基因型1或基因型3受试者有Child-Pugh C硬化有基线耐药性-关联NS5A氨基酸多态性。基因型3(5/6有Child-Pugh B或C硬化和10/11肝移植后)和基因型1受试者有或无代偿的硬化间SVR12率是有可比性。

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16 如何供应/储存和处置

16.1 如何供应

DAKLINZA被包装在瓶中如表内所描述。

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16.2 贮存

贮存DAKLINZA片在25°C(77°F),与外出允许15°C和30°C(59°F和86°F)间[见USP控制室温]。

17 患者咨询资料

忠告患者阅读FDA-批准的患者说明书(患者资料)。

药物相互作用

告知患者对有DAKLINZA药物相互作用潜能,和有些不应与DAKLINZA服用有些药物[见禁忌证(4),药物相互作用(7),和临床药理学(12.3)]。

当与索非布韦联用和胺碘酮使用症状性心动过缓

忠告患者对心动过缓的症状,例如接近-昏厥或昏厥,眩晕或头重脚轻,乏力,软弱,过度疲劳,气短,胸痛,混乱或记忆问题立即寻求医学评价[见警告和注意事项(5.2),不良反应(6.2),和药物相互作用(7.3)].

DAKLINZA与索非布韦联合治疗

告知患者DAKLINZA不应被单独使用治疗基因型3慢性丙型肝炎感染。DAKLINZA应与索非布韦联用为基因型3 HCV感染的治疗[见适应证和用途(1)]。

缺失剂量

指导患者如他们缺失一剂DAKLINZA,如在相同天记起应尽可能立即服用。但是,如缺失剂量没有在相同天内记起,应跳过该剂和在适当时间服用下一次剂量。为指导对缺失方案中其他药物剂量,参考相应的处方资料。

妊娠

忠告患者用DAKLINZA和索非布韦与利巴韦林联用完成治疗期间后共6个月避免妊娠。告知患者妊娠事件立即告知其卫生保健提供者[见特殊人群中使用(8.1)]。


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