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药品说明书

VIREAD® 韦瑞德® 富马酸替诺福韦二吡呋酯是由吉利德科学公司研发的核苷酸逆转录酶抑制剂,2001年首次在美国上市,临床主要用于治疗人类免疫缺陷病毒(HIV)感染[1],并可与其他抗逆转录病毒药物联用[2]VIREAD® 韦瑞德® 在中国由葛兰素史克公司特许销售。

批准日期:2008618

修改日期:

本说明书[3]仅供参考,请以产品包装内附带说明书为准。若您仍有其它相关问题,请仔细阅读药品说明书并询问您的医师或药师。

 

VIREAD® 韦瑞德® 富马酸替诺福韦二吡呋酯片 300mgx30

富马酸替诺福韦二吡呋酯片说明书

请仔细阅读说明书并在医师指导下使用

[警告]

· 乳酸性酸中毒/严重肝肿大伴脂肪变性

单独使用核苷类似物治疗或联用其它抗逆转录病毒药物治疗时,曾有发生乳酸性酸中毒和严重肝肿大伴脂肪变性的报告,包括出现致死病例。这些病例大多数发生在女性中。肥胖及对核苷的长期暴露可能是危险因素。在有已知肝病危险因素的患者中给予核苷类似物时要特别注意;然而,在没有已知危险因素的患者中也曾经有病例报告。任何患者的临床或实验室结果如果提示有乳酸性酸中毒或显著的肝毒性(可能包括肝肿大和脂肪变性,即便转氨酶没有显著升高),应当暂停富马酸替诺福韦二吡呋酯治疗。

· HIV和乙肝病毒合并感染的患者

建议所有HIV患者在开始抗逆转录病毒治疗前检测慢性乙肝病毒(HBV)。富马酸替诺福韦二吡呋酯没有被批准用于治疗慢性HBV感染,在HBVHIV合并感染的患者中富马酸替诺福韦二吡呋酯的安全性和疗效尚未得到证实。在HBVHIV合并感染中断富马酸替诺福韦二吡呋酯治疗的患者中已经报道过出现乙型肝炎病情严重的急性恶化。对HIVHBV合并感染并中断富马酸替诺福韦二吡呋酯治疗的患者必须严密监测肝功能,包括临床及实验室随访,至少要持续几个月的时间。如果条件适当,可以准许患者开始抗乙肝病毒治疗。

· 肾功能损害

替诺福韦主要通过肾脏清除。曾经报道过肾功能损害,包括急性肾衰和Fanconi综合征(肾小管损伤伴低磷酸血症)的病例,与使用富马酸替诺福韦二吡呋酯有关联(参见不良反应:上市后经验”)

建议在开始治疗前以及在富马酸替诺福韦二吡呋酯治疗期间(如果有临床必要性)计算所有患者的肌酐清除率。在有肾功能损害危险的患者中应当定期监测肌酐清除率的计算值和血清磷。

建议对所有肌酐清除率<50mL/分钟的患者调整富马酸替诺福韦二吡呋酯的给药间期,并密切监测肾功能(参见用法用量”)。在按照此推荐剂量接受富马酸替诺福韦二吡呋酯治疗的肾功能损害患者中,目前还没有安全性或疗效数据,所以应当对富马酸替诺福韦二吡呋酯治疗的潜在效用和肾毒性的潜在风险进行评估。

如果目前正在使用或最近使用过有肾毒性的制剂,应当避免使用富马酸替诺福韦二吡呋酯治疗。

· 其他

富马酸替诺福韦二吡呋酯不应与含该品的固定剂量复方制剂(TRUVADA® ATRIPLA® )联合用药。

[药品名称]

· 通用名称:富马酸替诺福韦二吡呋酯片

· 商品名称:韦瑞德

· 英文名称:Tenofovir Disoproxil Fumarate Tablets

· 汉语拼音:Fu Ma Suan Ti Nuo Fu Wei Er Bi Fu Zhi Pian

[成份]

本品主要成份为富马酸替诺福韦二吡呋酯,其化学名称为:9-[(R)-2-[[[[(异丙氧基羰基)氧基]甲氧基]氧膦基]甲氧基]-丙基]腺嘌呤 富马酸盐(1:1)

化学结构式:
 图片.png

分子式:C19H30N5O10P • C4H4O4

分子量:635.52

[性状]

本品为白色杏仁状薄膜衣片,一面上刻有“GILEAD”,下刻有“4331”,除去包衣后显白色。

[适应症]

富马酸替诺福韦二吡呋酯适用于与其他抗逆转录病毒药物合用,治疗HIV-1感染。

关于使用富马酸替诺福韦二吡呋酯治疗HIV-1感染的附加重要信息:

· 富马酸替诺福韦二吡呋酯不应与TRUVADAATRIPLA合用。

[规格]

富马酸替诺福韦二吡呋酯为片剂。富马酸替诺福韦二吡呋酯每片含300mg富马酸替诺福韦二吡呋酯(相当于245mg替诺福韦二吡呋酯)。在本说明书中,所有剂量都是以富马酸替诺福韦二吡呋酯表示,除非另有说明。

[用法用量]

富马酸替诺福韦二吡呋酯每片300mg,每天一次,每次一片,口服,可空腹或与食物同时服用。

肾功能损害者使用剂量的调整

在中至重度肾功能损害的患者中给予富马酸替诺福韦二吡呋酯时,药物暴露显著增加(参见药代动力学”)。因此,在基线肌酐清除率<50mL/分钟的患者中,应当按照表1的建议调整富马酸替诺福韦二吡呋酯的给药间期。在此推荐的给药间期是根据在不同级别肾功能损害的患者中,包括要求血液透析的晚期肾病的非HIV感染患者中单次给药的药代动力学数据模型得出。在中度到重度肾功能损害的患者中,没有对这些调整建议的安全性和疗效进行临床评价,因此在这些患者中应当密切监测对治疗的临床反应和肾功能(参见警告”)

对轻度肾功能损害的患者没有必要调整剂量(肌酐清除率50–80mL/分钟)。在这些患者中应当定期监测肌酐清除率和血清磷(参见警告”)

表1 对肌酐清除率发生改变患者的剂量调整


肌酐清除率(mL/分钟)1

血液透析患者

≥50

30–49

10–29


推荐的300mg给药间期

24小时

48小时

每周2

71次或总共透析大约12小时后2

1. 使用理想()体重计算。

2. 一般每周一次(假定每周3次血液透析,每次大约持续4小时)。富马酸替诺福韦二吡呋酯应当在完成透析后给药。

在肌酐清除率<10mL/分钟的非血液透析患者中,没有对替诺福韦的药代动力学进行评价,所以对这些患者没有给药建议。

[不良反应]

临床试验:I–III期临床试验和扩展研究中,有12,000多名患者接受了富马酸替诺福韦二吡呋酯(TDF)单独治疗或与其他抗逆转录病毒药品联合治疗,持续28–215周。在I–III期临床试验中,总共有1,544名患者接受了富马酸替诺福韦二吡呋酯300mg每天一次的治疗;在扩展研究中有11,000多名患者接受了富马酸替诺福韦二吡呋酯治疗。

未接受过治疗的患者

研究903-治疗引发的不良事件:600名未经治疗的患者中进行了双盲对照研究,患者接受了144周的富马酸替诺福韦二吡呋酯(N=299)或司他夫定(d4T)(N=301)与拉米夫定(3TC)和依非韦伦(EFV)联合治疗(研究903),其中最常见的不良反应为轻至中度的胃肠道事件和头晕。

轻度不良事件(1)很常见,两组相似,包括头晕、腹泻和恶心。摘选的治疗引发的中至重度不良事件总结见表2

表2 研究903中任一治疗组发生率≥5%的治疗引发不良事件(2至4级)(0至144周)


TDF3TCEFV

d4T3TCEFV

N=299

N=301

全身



头痛

14%

17%

疼痛

13%

12%

发热

8%

7%

腹痛

7%

12%

背痛

9%

8%

衰弱

6%

7%

消化系统



腹泻

11%

13%

恶心

8%

9%

消化不良

4%

5%

呕吐

5%

9%

代谢疾病



脂肪再生不良1

1%

8%

肌肉骨骼



关节痛

5%

7%

肌痛

3%

5%

神经系统



抑郁

11%

10%

失眠

5%

8%

头晕

3%

6%

外周神经病变2

1%

5%

焦虑

6%

6%

呼吸



肺炎

5%

5%

皮肤和附属器



皮疹事件3

18%

12%

1. 脂肪再生不良代表了研究者描述的各种不良事件,并不是试验方案定义的综合征。

2. 外周神经病变包括外周神经炎和神经病变。

3. 皮疹事件包括皮疹、瘙痒、斑丘疹、荨麻疹、水疱丘疹、脓疱疹。

实验室异常:司他夫定组除了空腹胆固醇和空腹甘油三酯升高(分别为40%9%)比富马酸替诺福韦二吡呋酯组(分别为19%1%)更常见以外,该研究中观察到的其他实验室异常在富马酸替诺福韦二吡呋酯和司他夫定治疗组的发生频率相似。3级和4级实验室异常总结见表3

表3 研究903中富马酸替诺福韦二吡呋酯治疗的患者中发生率≥1%的3级/4级实验室异常(0至144周)


TDF3TCEFV

d4T3TCEFV

N=299

N=301

所有≥3级的实验室异常

36%

42%

空腹胆固醇(240mg/dL)

19%

40%

肌酸激酶



(男性:>990U/L)

12%

12%

(女性:>845U/L)

血清淀粉酶(175U/L)

9%

8%

天门冬氨酸转氨酶



(男性:>180U/L)

5%

7%

(女性:>170U/L)

丙氨酸转氨酶



(男性:>215U/L)

4%

5%

(女性:>170U/L)

血尿(100个红细胞/高倍视野)

7%

7%

嗜中性细胞(750/mm3)

3%

1%

空腹甘油三酯(750mg/dL)

1%

9%

研究934-治疗引发的不良事件:在研究934中,511名未经抗逆转录病毒治疗的患者接受富马酸替诺福韦二吡呋酯+EMTRIVA®(恩曲他滨,FTC)与依非韦伦联合治疗(N=257)或齐多夫定(AZT)/拉米夫定与依非韦伦联合治疗(N=254)。该研究中所观察到的不良事件总体上与先前对接受过治疗和未经治疗的患者进行的研究中所观察到的一致(4)

表4 研究934中任一治疗组发生率≥3%的治疗引发不良事件(2至4级)(0至48周)


TDFFTCEFV

AZT/3TCEFV

N=257

N=254

胃肠道疾病



腹泻

7%

4%

恶心

8%

6%

呕吐

1%

4%

全身性疾病和用药部位损害



疲倦

7%

6%

感染和寄生虫



鼻窦炎

4%

2%

上呼吸道感染

3%

3%

鼻咽炎

3%

1%

神经系统疾病



困倦

3%

2%

头痛

5%

4%

头晕

8%

7%

精神疾病



抑郁

4%

7%

失眠

4%

5%

异常梦魇

4%

3%

皮肤和皮下组织疾病



皮疹

5%

4%

实验室异常:在该研究中观察到的实验室异常与先前研究相似(5)

表5 研究934中任一治疗组中发生率≥1%的显著实验室异常(0至48周)


TDFFTCEFV

AZT/3TCEFV

N=257

N=254

所有≥3级的实验室异常

25%

22%

空腹胆固醇(240mg/dL)

15%

17%

肌酸激酶



(男性:>990U/L)

7%

6%

(女性:>845U/L)

血清淀粉酶(175U/L)

7%

3%

碱性磷酸酶(550U/L)

1%

0%

天门冬氨酸转氨酶



(男性:>180U/L)

3%

2%

(女性:>170U/L)

丙氨酸转氨酶



(男性:>215U/L)

2%

2%

(女性:>170U/L)

血红蛋白(8.0mg/dL)

0%

3%

高血糖症(250mg/dL)

1%

1%

血尿(75个红细胞/高倍视野)

2%

2%

嗜中性细胞(750/mm3)

3%

4%

空腹甘油三酯(750mg/dL)

4%

2%

接受过治疗的患者

治疗引发的不良事件:接受过治疗的患者中出现的不良反应通常与未经治疗的患者一致,包括轻至中度的胃肠道事件,例如恶心、腹泻、呕吐和胃肠胀气。因胃肠道不良事件退出临床研究的患者比例<1%(研究907)

研究907中前48周内发生的中至重度治疗引发的不良事件总结见表6

表6 研究907任一治疗组发生率≥3%的治疗引发不良事件(2至4级)(0至48周)


TDF
(N=368)
(0–24)

安慰剂
(N=182)
(0–24)

TDF
(N=368)
(0–48)

安慰剂过渡到TDF
(N=170)
(24–48)

全身





衰弱

7%

6%

11%

1%

疼痛

7%

7%

12%

4%

头痛

5%

5%

8%

2%

腹痛

4%

3%

7%

6%

背痛

3%

3%

4%

2%

胸痛

3%

1%

3%

2%

发热

2%

2%

4%

2%

消化系统





腹泻

11%

10%

16%

11%

恶心

8%

5%

11%

7%

呕吐

4%

1%

7%

5%

厌食

3%

2%

4%

1%

消化不良

3%

2%

4%

2%

胃肠胀气

3%

1%

4%

1%

呼吸





肺炎

2%

0%

3%

2%

神经系统





抑郁

4%

3%

8%

4%

失眠

3%

2%

4%

4%

外周神经病变1

3%

3%

5%

2%

头晕

1%

3%

3%

1%

皮肤和附属器





皮疹事件2

5%

4%

7%

1%

出汗

3%

2%

3%

1%

肌肉骨骼





肌痛

3%

3%

4%

1%

代谢





体重降低

2%

1%

4%

2%

1. 外周神经病变包括外周神经炎和神经病变。

2. 皮疹事件包括皮疹、瘙痒、斑丘疹、荨麻疹、水疱丘疹、脓疱疹。

实验室异常:该研究中观察到的实验室异常在富马酸替诺福韦二吡呋酯和安慰剂治疗组中发生频率相似。3级和4级实验室异常总结见表7

表7 研究907中富马酸替诺福韦二吡呋酯治疗的患者中发生率≥1%的3级和4级实验室异常(0至48周)


TDF
(N=368)
(0–24)

安慰剂
(N=182)
(0–24)

TDF
(N=368)
(0–48)

安慰剂过渡到
TDF(N=170)
(24–48)

(%)

(%)

(%)

(%)

所有≥3级的实验室异常

25%

38%

35%

24%

甘油三酯(750mg/dL)

8%

13%

11%

9%

肌酸激酶





(男性:>990U/L)

7%

14%

12%

12%

(女性:>845U/L)

血清淀粉酶(175U/L)

6%

7%

7%

6%

尿糖(≥3)

3%

3%

3%

2%

天门冬氨酸转氨酶





(男性:>180U/L)

3%

3%

4%

5%

(女性:>170U/L)

丙氨酸转氨酶





(男性:>215U/L)

2%

2%

4%

5%

(女性:>170U/L)

血糖(250U/L)

2%

4%

3%

3%

嗜中性细胞(750/mm3)

1%

1%

2%

1%

上市后经验:在药物批准后使用富马酸替诺福韦二吡呋酯过程中发现了下列事件。因为这些事件是自愿报告,其来源的人群大小未知,所以无法估计发生频率。所选的这些事件是综合考虑其严重程度、报告频率或与富马酸替诺福韦二吡呋酯可能存在的因果联系。

· 免疫系统疾病
过敏反应

· 代谢和营养疾病
低磷血症和乳酸性酸中毒

· 呼吸、胸和纵隔疾病
呼吸困难

· 胃肠道疾病
腹痛、淀粉酶增加和胰腺炎

· 肝胆疾病
肝酶升高和肝炎

· 皮肤和皮下组织疾病
皮疹

· 肌肉骨骼和结缔组织疾病
肌病和骨软化症(都与近端肾小管病变有关)

· 肾和泌尿疾病
肾功能不全、肾衰、急性肾衰、Fanconi综合征、近端肾小管病变、蛋白尿、肌酐升高、急性肾小管坏死、肾性尿崩症、多尿和间质性肾炎(包括急性病例)

· 全身性疾病和用药部位疾病
衰弱

[禁忌]

富马酸替诺福韦二吡呋酯禁用于先前对本药物中任何一种成份过敏的患者。

[注意事项]

药物相互作用

与富马酸替诺福韦二吡呋酯同时给药,去羟肌酐缓释片或肠溶制剂(VidexVidex EC)的最大血清浓度(Cmax)和血浆浓度时间曲线下面积(AUC)显著升高(见表10)。这种相互作用的机制尚不清楚。较高的去羟肌酐浓度有可能导致与去羟肌酐相关的不良事件,包括胰腺炎和肾病。接受富马酸替诺福韦酯和去羟肌酐每日400mg的患者中观察到CD4细胞计数下降。在体重>60kg的成人中,与富马酸替诺福韦二吡呋酯合用时去羟肌酐的剂量应当减至250mg。在体重<60kg的患者中,目前还没有去羟肌酐剂量调整建议的数据。联合给药时,富马酸替诺福韦二吡呋酯和去羟肌酐肠溶剂可以在空腹状态或进食清淡食物(400 Kcal20%脂肪)后服用。去羟肌酐缓释片与富马酸替诺福韦二吡呋酯应当在空腹状态时联合给药。富马酸替诺福韦二吡呋酯与去羟肌酐联合服用时应当谨慎,接受联合用药的患者应当密切监测与去羟肌酐有关的不良事件。在出现与去羟肌酐相关的不良事件的患者中,应当停用去羟肌酐。

因为替诺福韦主要是通过肾脏清除,所以富马酸替诺福韦二吡呋酯与能够导致肾功能减低或与肾小管主动清除竞争的药物合用,能够使替诺福韦的血清浓度升高和/或使其他经肾脏清除的药物浓度增高。此类药物包括但不限于阿德福韦酯、西多福韦、阿昔洛韦、万乃洛韦、更昔洛韦和缬更昔洛韦。

较高的替诺福韦浓度有可能导致富马酸替诺福韦二吡呋酯相关的不良事件,包括肾脏疾病。

阿扎那韦和洛匹那韦/利托那韦可使替诺福韦浓度增加。这种相互作用的机制尚不清楚。接受阿扎那韦、洛匹那韦/利托那韦和富马酸替诺福韦二吡呋酯治疗的患者应当监测与富马酸替诺福韦二吡呋酯有关的不良事件。在出现与富马酸替诺福韦二吡呋酯相关的不良事件的患者中,应当停用富马酸替诺福韦二吡呋酯。

富马酸替诺福韦二吡呋酯能够降低阿扎那韦的AUCCmin。与富马酸替诺福韦二吡呋酯合用时,建议阿扎那韦 300mg与利托那韦100mg同时给药。如果没有利托那韦,阿扎那韦不应与富马酸替诺福韦二吡呋酯联合给药。

骨效应

在研究903144周期间,研究的两个治疗组中都发现腰椎和髋部的骨矿物质密度(BMD)相对于基线下降。在第144周,与接受司他夫定+拉米夫定+依非韦伦的患者相比(-1.0% ± 4.6),接受富马酸替诺福韦二吡呋酯+拉米夫定+依非韦伦治疗的患者腰椎骨矿物质密度相对于基线值的下降平均百分比明显较高(-2.2% ± 3.9)。这两个治疗组中髋部骨矿物质密度的变化相似(富马酸替诺福韦二吡呋酯组为-2.8% ± 3.5,司他夫定组为-2.4% ± 4.5)。两个治疗组中,骨矿物质密度的下降大部分发生在研究的前24–48周,然后一直到第144周,下降保持稳定。接受富马酸替诺福韦二吡呋酯治疗的患者中有28%,接受司他夫定治疗的患者中有21%的患者腰椎的骨矿物质密度丢失至少为5%或髋部的骨矿物质密度丢失最少为7%。富马酸替诺福韦二吡呋酯组的4名患者和司他夫定组的6名患者报告了临床上相关的骨折(手指和脚趾除外)。此外,相对于司他夫定组,富马酸替诺福韦二吡呋酯组中骨代谢的生化标记物(血清骨特异性碱性磷酸酶、血清降钙素、血清羧基端肽、尿氨基端肽)显著升高,提示骨转化增加。富马酸替诺福韦二吡呋酯组中血清甲状旁腺激素水平和1,25维生素D水平也较高。除了骨特异性碱性磷酸酶以外,这些变化结果都保持在正常范围内。富马酸替诺福韦二吡呋酯相关的骨矿物质密度和生化标记物变化对长期骨健康和未来骨折风险的影响仍然未知。

曾经报道过与使用富马酸替诺福韦二吡呋酯有关的骨软化症(与近端肾小管病变有关)病例(参见不良反应:上市后经验”)

在有病理性骨折或有骨硬化症风险的HIV感染患者中,应当考虑骨监测。尽管没有对补充钙和维生素D的作用进行研究,但这样的补充可能对所有患者都有益。如果怀疑有骨异常,应当进行适当的会诊。

脂肪重新分布

在接受抗逆转录病毒治疗的患者中,曾经观察到体脂重新分布/堆积包括向心性肥胖、项背脂肪增加(水牛背)、周围消瘦、面部消瘦、胸部增大和柯兴氏样面容。这些现象发生的机制和长期后果目前未知。因果关系尚未确立。

免疫重建综合征

接受包括富马酸替诺福韦二吡呋酯在内抗逆转录病毒联合治疗的患者中,曾经报告了免疫重建综合征。在抗逆转录病毒联合治疗的初期,免疫系统应答的患者有可能对顽固性或残余的机会性感染(例如鸟结核分枝杆菌(Mycobacterium avium)感染、巨细胞病毒、肺孢子菌肺炎(PCP)、结核)产生炎症性反应,对此有必要更进一步评价和治疗。

[孕妇及哺乳期妇女用药]

美国妊娠分级B类:

在大鼠和家兔中进行了生殖研究,根据体表面积比较的剂量最高分别为人的1419倍,结果显示没有证据表明因为替诺福韦造成生育能力损伤或对胎仔有伤害。然而,没有在妊娠妇女中进行过充分及有良好对照的研究。因为动物生殖研究并不是总能预测人的反应,所以在妊娠期间不应使用富马酸替诺福韦二吡呋酯,除非十分需要。

哺乳母亲:美国疾病控制和预防中心建议HIV感染的母亲不要母乳喂养她们的婴儿,以避免出生后HIV传播的风险。在大鼠中进行的研究证明替诺福韦在乳汁中有分泌。不清楚人类乳汁中有无替诺福韦分泌。因为HIV传播和严重的不良反应都有可能在哺乳婴儿中发生,所以母亲如果正在接受富马酸替诺福韦二吡呋酯治疗,应当要求她们不要母乳喂养。

[儿童用药]

在年龄小于18岁的患者中的安全性和疗效尚未建立。

[老年用药]

富马酸替诺福韦二吡呋酯的临床研究没有入选足够数量的年龄65岁或65岁以上的受试者,无法判定他们的反应是否和年轻受试者不同。一般而言,老年患者选择剂量应当谨慎,切记他们肝、肾、心功能下降,并发疾病或正在使用其他药物治疗的几率增加。

[药物相互作用]

请查看《VIREAD 韦瑞德 富马酸替诺福韦二吡呋酯片说明书(完整版/第二部分)》(待发布)

[1]

崔岚, 安富荣, 王晓珉. 核苷酸逆转录酶抑制剂替诺福韦 DF Tenofovir DF, a nucleotide reverse transcriptase inhibitor. 中国新药杂志 CHINESE JOURNAL OF NEW DRUGS, 2004, 13(11): 1054-1058.

[2]

龙亚秋. 艾滋病治疗药物的研究进展. 药学服务与研究 Pharm Care & Res, 2007, 7(6):401-407.

[3]

《富马酸替诺福韦二吡呋酯片说明书》,批准日期:2008618



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