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药品说明书

Keytruda(pembrolizumab)使用说明书2015年第三版

批准日期:2014年9月4日;公司:Merck & Co.,Inc.

第一个被批准的对在肺癌患者肿瘤表达PD-L1药物

FDA的药品评价和研究中心中血液学和肿瘤室主任说:“我们对潜在的分子途径和我们的免疫系统如何与癌症的交互作用了解的日益增长导致医疗中重要的进展。” “今天Keytruda的批准给予医生靶向最可能从药物获益的特异性患者的能力。”

突破性治疗指定,优先审评和加快批准程序

http://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2015/125514s005lbl.pdf

处方资料重点

这些重点不包括安全和有效使用KEYTRUDA所需所有资料。请参阅KEYTRUDA完整处方资料。

注射用KEYTRUDA®(pembrolizumab),为静脉注射用

美国初次批准:2014

最近重大修改-红色为重大修改部分

适应证和用途(1.2) 10/2015

剂量和给药方法(2.1,2.3) 10/2015

剂量和给药方法(2.4) 01/2015

警告和注意事项(5.1,5.2,5.4,5.6) 10/2015

警告和注意事项(5.4,5.6,5.7) 06/2015

适应证和用途

KEYTRUDA是一个人程序性死亡受体-1(PD-1)-阻断抗体适用为治疗:

⑴不可切除的或转移黑色素瘤和普利姆玛后疾病进展和,如BRAF V600突变阳性,一个BRAF抑制剂患者。(1.1)

⑵患者其肿瘤表达PD-L1被FDA批准的测试确定有转移NSCLC和有或用含铂化疗后疾病进展。接受KEYTRUDA前用FDA-批准的治疗对这些畸变患者有EGFR或ALK基因组肿瘤畸变。(1.2)

根据肿瘤反应率和反应的持久性在加速批准下批准这个适应证。尚未确定在生存或疾病相关症状中改善。对这个适应证的继续批准可能取决于在验证性试验中临床获益的验证和描述。(1.1,1.2)

剂量和给药方法

 3周给予2 mg/kg作为历时30分钟静脉输注。(2.2)

  静脉输注前重建和稀释。(2.4)

剂型和规格

 为注射:50 mg,为重建在一次性使用小瓶中冰冻干燥粉。(3)

  注射用: 100 mg/4 mL(25 mg/mL)溶液在一次性使用小瓶。(3)

禁忌证

无。

警告和注意事项

⑴免疫-介导肺炎:对中度不给,和永远终止对严重,危及生命或复发中度肺炎。(5.1)

⑵免疫-介导结肠炎:对中度或严重不给,和对危及生命结肠炎永远终止。(5.2)

⑶免疫-介导肝炎: 监视肝功能中变化。根据肝酶升高严重程度,不给或终止。(5.3)

 免疫-介导内分泌病(5.4):

 ① 垂体炎:对中度不给和对严重或危及生命垂体炎不给或永久终止。

 ②甲状腺疾病: 监视甲状腺功能。对严重或危及生命甲状腺功能亢进不给或永远终止。

 ③1型糖尿病: 监视高血糖。在严重高血糖病例不给 KEYTRUDA。

 免疫-介导肾炎: 监视肾功能变化。对中度不给,和对严重或危及生命肾炎永远终止。(5.5)

 输注-相关反应: 停止输注和对严重或危及生命 输注反应永远终止KEYTRUDA。(5.7)

 胚胎胎儿毒性: KEYTRUDA可致胎儿危害。忠告生殖潜能女性对胎儿潜在风险。(5.8)

不良反应

最常见不良反应(报告在≥20%患者)有:

⑴黑色素瘤包括疲劳,咳嗽,恶心,瘙痒,皮疹,食欲减低, 便秘,关节痛,和腹泻。(6.1)

NSCLC 包括疲乏,食欲减退,呼吸困难和咳嗽。(6.1)

报告怀疑不良反应,联系Merck Sharp & Dohme Corp., Merck & Co.,公司子公司电话1-877-888-4231或FDA电话1-800-FDA-1088或www.fda.gov/medwatch.

特殊人群中使用

哺乳母亲:终止哺乳或终止KEYTRUDA。(8.2)

完整处方资料

1 适应证和用途

1.1 黑色素瘤

KEYTRUDA®(pembrolizumab)适用为有不可切除的或转移黑色素瘤和普利姆玛后疾病进展和,如BRAF V600突变阳性,一个BRAF抑制剂患者的治疗[见临床研究(14)]。

在加速批准下根据肿瘤反应率和反应的持久性批准这个适应证。尚未确定An在生存或疾病相关症状改善。对这个适应证的继续批准可能取决于在验证性试验中临床获益验证和描述。

1.2 非-小细胞肺癌

KEYTRUDA适用为有转移非-小细胞肺癌(NSCLC)其肿瘤表达PD-L1被FDA批准的测试确定有疾病进展用或含铂化疗后患者的治疗。患者接受KEYTRUDA前有EGFR或ALK基因组肿瘤畸变应有疾病进展用FDA-批准的治疗对这些畸变[见临床研究(14.2)].

这个适应证是根据肿瘤反应率和反应持久性在加快批准下被批准的。尚未确定在生存率或疾病相关症状这改善。继续批准这个适应证可能取决于在验证试验这临床获益验证和描述。

2 剂量和给药方法

2.1 患者选择

根据阳性PD-L1表达的存在选择患者为二线或转移NSCLC用KEYTRUDA更大治疗[见临床研究(14.2)]。在:http://www.fda.gov/CompanionDiagnostics可得到关于FDA-批准为检测在NSCLC中PD-L1表达测试的资料。

2.2推荐给药

KEYTRUDA的推荐剂量是2 mg/kg给药作为历时30分钟静脉输注每3周给予直至疾病进展或不可接受毒性。

2.3 剂量调整

对以下任何不给KEYTRUDA:

 2级肺炎[见警告和注意事项(5.1)]

 2或3级结肠炎[见警告和注意事项(5.2)]

 3或4级内分泌病[见警告和注意事项(5.4)]

 2级肾炎[见警告和注意事项(5.5)]

 谷草转氨酶(AST)或谷丙转氨酶(ALT)大于3和直至正常上限(ULN)5倍或总胆红素大于1.5和直至ULN 3倍。

 任何其他严重或3级治疗-相关不良反应[见警告和注意事项(5.6)]

在患者其不良反应恢复至0-1级恢复KEYTRUDA。

对以下任何永远终止KEYTRUDA:

●任何危及生命不良反应(除外内分泌病用激素替代治疗控制)

 3或4级肺炎或2级严重程度的复发肺炎[见警告和注意事项(5.1)]

3或4级肾炎[见警告和注意事项(5.5)]

 AST或ALT大于5倍ULN或总胆红素大于3倍ULN

 对有肝转移患者开始治疗有2级AST或ALT,如AST或ALT增加相对于基线大于或等于50%和持续共至少1周

 3或4级输注相关反应[见警告和注意事项(5.7)]

 12 周内不能减低皮质激素剂量至10 mg或低于泼尼松[prednisone]或等价物每天

 持续2或3级不良反应KEYTRUDA末次剂量后12周内不恢复至0-1级

 任何在发生严重或3级治疗-相关不良反应[见警告和注意事项(5.6)]

2.4 制备和给药

注射用KEYTRUDA的重建(冻干粉)

●通过沿小瓶壁注射水加入2.3 mL的注射用无菌水,USP和不要直接在冰冻干燥粉上(造成浓度25 mg/mL)。

 缓慢旋转小瓶。允许至5分钟让泡沫被清除。不要摇晃小瓶。

为静脉输注制备

 给药前肉眼观察颗粒物质和变色。溶液是清澈至轻微乳白色,无色至浅黄色。如观察到可见颗粒遗弃小瓶。

 静脉给药前稀释KEYTRUDA注射液或重建冰冻干燥粉。

●从KEYTRUDA小瓶抽吸需要容积和转移至含0.9%氯化钠注射液,USP或5% 葡萄糖注射液,USP静脉袋。通过轻轻倒置混合稀释溶液。被稀释溶液最终浓度应是1 mg/mL至10 mg/mL间。

 遗弃留在小瓶中任何未使用部分。

重建和已稀释溶液的贮存

产品不含防腐剂。

贮存重建和已稀释溶液从KEYTRUDA 50 mg小瓶或:

 在室温从重建时间共不超过6小时。这包括重建小瓶室温贮存,在IV袋输注溶液的贮存,和输注时间。

 冰箱在2°C至8°C(36°F至46°F)从重建时间共不超过24小时。如冰箱,给药前允许稀释拽至室温。

KEYTRUDA 100 mg/4 mL小瓶被稀释溶液贮存或:

 在室温从稀释时间共不超过6小时。这包括IV袋输注溶液在室温贮存,和输注时间。

●在冰箱在2°C至8°C(36°F至46°F)从稀释时间共不超过24小时。如冰箱。在给药前允许已稀释溶液至室温。

不要冻结。

给药

 通过一个输注线历时30分钟静脉给予含无菌,无-热原,低-蛋白结合0.2 µm至5 µm在-线或附加的过滤器的输注溶液。

 不要通过相同输注线共-给予其他药物。

3 剂型和规格

●为注射:50 mg,为重建在一次性使用小瓶中冰冻干燥粉。

●注射用: 100 mg/4 mL(25 mg/mL)溶液在一次性使用小瓶。

4 禁忌证

无。

5 警告和注意事项

5.1 免疫-介导肺炎

接受KEYTRUDA患者发生肺炎,包括致死病例。监视患者肺炎的体征和症状。用放射影像评价有怀疑肺炎患者和给予皮质激素(出生剂量1至2 mg/kg/day泼尼松或当量接着锥形减小) 对2级或更大肺炎.对中度(2级)肺炎不给KEYTRUDA,而对严重(3级)或危及生命(4级)或复发中度(2级)肺炎永远终止KEYTRUDA[见剂量和给药方法(2.3)和不良反应(6.1)]。

黑色素瘤

在试验1中接受KEYTRUDA 411例黑色素瘤患者12例(2.9%)发生肺炎包括2或3级病例分别在8(1.9%)和1(0.2%)患者。肺炎发生的中位时间为5个月(范围0.3周-9.9月)。中位时间为4.9个月(范围1周-14.4月)。5/8患者有2级和1例患者有3级肺炎需要用高剂量全身皮质激素(大于或等于于40 mg泼尼松或等价物每天)初始治疗接着皮质激素剂量逐渐减小。高剂量皮质激素治疗中位初始剂量是63.4 mg/day的泼尼松或等价物用中位治疗时间3天(范围1-34)接着皮质激素剂量逐渐减小。在3例(0.7%)患者肺炎导致终止KEYTRUDA。7/9例有2-3级肺炎患者肺炎完全解决。

监视患者肺炎的体征和症状。有怀疑肺炎患者用放射影像评价和对2级或更大肺炎给予皮质激素,对(中度2级)肺炎不给KEYTRUDA,和对严重(3级)或危及生命(4级)肺炎永远地终止 KEYTRUDA[见剂量和给药方法(2.2)和不良反应(6.1)]。

NSCLC

在试验1中,接受KEYTRUDA有NSCLC550例患者发生19(3.5%)肺炎,包括2级(1.1%),3(1.3%),4(0.4%),或5(0.2%)肺炎。患者至发展肺炎中位时间为1.7个月(范围0.6周至12.9个月)。在患者接受KEYTRUDA 10 mg/kg每2周,与接受10 mg/kg每3周(3.5个月)患者比较至肺炎发展中位时间是较短(1.5个月)。19例患者中16例(84%)接受皮质激素,有14/19例(74%)需要高剂量全身皮质激素(大于或等于40 mg泼尼松或当量每天)。对这些14例患者高剂量皮质激素治疗的中位开始剂量是60 mg/day有一个治疗的中位时间8天(范围1 day至4.2个月)。肺炎的中位时间是1.2个月(范围0.7周至12.4个月)。在有哮喘/慢性阻塞性肺疾病病史(5.4%)患者比没有这些疾病病史患者肺炎发生更频(3.1%)。以前胸辐射史患者肺炎发生(6.0%)比没有接受以前胸辐射患者(2.6%)发生更频。肺炎导致在12(2.2%)患者终止KEYTRUDA。在9例患者肺炎完全地解决。被报道在9例患者肺炎正在进行和一例有正在进行肺炎患者在末次剂量pembrolizumab的30天内死亡。

5.2 免疫-介导结肠炎

黑色素瘤

在试验1中接受KEYTRUDA患者411例4例(1%)发生结肠炎(包括显微镜结肠炎),包括2或3级病例分别在1 (0.2%)和2 (0.5%)患者。至结肠炎发作中位时间为6.5个月(范围2.3-9.8)。中位时间为2.6个月(范围0.6周-3.6个月)。所有三例患者有2或3级结肠炎被用高剂量皮质激素治疗(大于或等于40 mg泼尼松或等价物每天)用中位初始剂量70 mg/day的泼尼松或等价物;初始治疗的中位时间是7天(范围4-41),接着皮质激素剂量逐渐减小。一例患者(0.2%)由于结肠炎需要永远终止KEYTRUDA。所有四例有结肠炎患者经历事件完全解决。

接受KEYTRUDA患者中发生结肠炎。监视患者结肠炎的体征和症状。监视患者结肠炎的体征和症状。对2级或更大结肠炎给予皮质激素。对中度(2级)或严重(3级) 结肠炎不给KEYTRUDA,而对危及生命(4级)结肠炎永远地终止KEYTRUDA[见剂量和给药方法(2.2)和不良反应(6.1)]。

NSCLC

在试验1中在接受KEYTRUDA患者在4/550 (0.7%)患者发生结肠炎,包括2级(0.2%)或3(0.4%)结肠炎。结肠炎开始中位时间是1.6个月(范围4周至2.2个月)和中位时间为16天(范围1.0周至1.3个月)。2例患者开始用高-剂量皮质激素(≥40 mg/day泼尼松或当量)和2例患者开始用低剂量皮质激素。一例患者(0.2%)由于结肠炎终止KEYTRUDA。3例患者有结肠炎经历事件完全解决。

5.3 免疫-介导肝炎

接受KEYTRUDA患者发生肝炎. 监视患者肝功能变化。给予皮质激素(初始剂量0.5至1 mg/kg/day[对2级肝炎]和1至2 mg/kg/day[对3级或更大肝炎]泼尼松或当量接着锥形减小)和,根据肝酶升高的严重程度,不给或终止KEYTRUDA[见剂量和给药方法(2.3)和不良反应(6.1)]。

黑色素瘤

在试验1中接受KEYTRUDA的411例2例(0.5%)患者发生肝炎(包括自身免疫肝炎),包括在1(0.2%)患者4级病例。对4级肝炎病例的至发作时间为22天持续1.1个月。有4级肝炎患者永远终止KEYTRUDA和用高-剂量治疗(大于或等于40 mg泼尼松或当量每天) 全身皮质激素接着一个皮质激素锥形减小. 两种患者有肝炎经历事件完全解决。

5.4 免疫-介导内分泌病

垂体炎

接受KEYTRUDA患者发生垂体炎。监视垂体炎的体征和症状(包括垂体机能减退和肾上腺皮质功能不全)。临床上指示时给予皮质激素和激素替代。对中度(2级)垂体炎不给KEYTRUDA和对严重(3级)或危及生命(4级)垂体炎不给或终止KEYTRUDA[见剂量和给药方法(2.3)和不良反应(6.1)]。

黑色素瘤

在试验1中接受KEYTRUDA患者中2/411例(0.5%)患者发生垂体炎,一例2级和一例4级组成(各0.2%)。对有4级垂体炎患者至发生时间为1.7个月和对有2级垂体炎患者1.3个月。两种患者都用高剂量皮质激素治疗(大于或等于40 mg泼尼松或当量每天)接着皮质激素锥形减小和维持用生理学替代剂量。

NSCLC

在试验1中,在1/550例(0.2%)患者发生垂体炎,严重程度是3级。至发生时间为3.7个月。用全身皮质激素治疗患者和生理学激素替代治疗。由于垂体炎患者不终止KEYTRUDA。

甲状腺疾病

在治疗期间任何时间可能发生甲状腺疾病。监视患者的甲状腺功能变化(在治疗开始时,治疗期间定期地,和当根据临床评价指示时)和甲状腺疾病临床体征和症状。

给予替代激素对甲状腺功能减退症和如适当时用安加硫酰胺[thionamides]和β-受体阻滞药处理甲状腺功能亢进。对严重(3级)或危及生命(4级)甲状腺功能亢进不给或终止KEYTRUDA[见剂量和给药方法(2.3)和不良反应(6.1)]。

黑色素瘤

在试验1中,在接受KEYTRUDA患者5/411例(1.2%)中发生甲状腺功能亢进,包括2或3级病例分别在2(0.5%)和1(0.2%)患者。至发生中位时间为1.5个月(范围0.5至2.1)。中位时间为2.8个月(范围0.9至6.1)。有2级1/2例患者和一例有3级甲状腺功能亢进患者需要用高-剂量皮质激素初始治疗(大于或等于40 mg泼尼松或当量每天)接着皮质激素锥形减小。一例患者(0.2%)由于甲状腺功能亢进需要KEYTRUDA的永久终止。所有5例有甲状腺功能亢进患者经历事件的完全解决。

在试验1中在4/411例(8.3%)KEYTRUDA患者发生腺功能减退症,包括一例3级病例在1(0.2%)患者。至开始甲状腺功能减退症时间为3.5个月(范围0.7周至19个月)。所有除2例有甲状腺功能减退症患者用长期甲状腺激素替代疗法治疗。其他2例患者只需要短期甲状腺激素替代治疗。为甲状腺功能减退症处理,没有接受皮质激素或终止KEYTRUDA。

NSCLC

在试验1中在接受KEYTRUDA10/50例1.8%)患者发生甲状腺功能亢进,包括2级(0.7%)或3(0.3%)甲状腺功能亢进。至开始中位时间为1.8个月(范围2 days至3.4个月),和中位时间为4.5个月(范围4周至7.5个月)。没有患者由于甲状腺功能亢进终止KEYTRUDA。

在试验1中接受KEYTRUDA在38/550例(6.9%)患者发生甲状腺功能减退症,包括2级(5.5%)或3(0.2%)甲状腺功能减退症. 至发生中位时间为4.2个月(范围2.9周至11.2个月),和中位时间为5.8个月(范围1.6周至22.8个月)。没有患者由于甲状腺功能减退症终止KEYTRUDA.

1型糖尿病

在接受KEYTRUDA患者曾发生1型糖尿病,包括糖尿病酮症酸中毒。监视患者高血糖或糖尿病其他的体征和症状。对1型糖尿病给予胰岛素,而在有严重高血糖患者不给KEYTRUDA和给予抗高血糖药物[见剂量和给药方法(2.3)和不良反应(6.1)].

5.5 免疫-介导肾炎和肾功能不全

接受KEYTRUDA患者发生肾炎。监视患者肾1功能变化。对2级或更大肾炎给予皮质激素(初始剂量1至2 mg/kg/day泼尼松或当量接着锥形减小)。对中度(2级)不给KEYTRUDA,和对严重(3级)或危及生命(4级)肾炎永远终止KEYTRUDA[见剂量和给药方法(2.3)和不良反应(6.1)]。

黑色素瘤

3例(0.7%)患者发生肾炎,由1例2级自身免疫肾炎(0.2%)和2例有肾衰间质性肾炎(0.5%),1例3级和1例4级组成。至首次剂量KEYTRUDA后发作自身免疫肾炎时间为11.6个月(末次剂量后5个月)和持续3.2个月;这个患者没有活检。在2例有3-4级肾衰患者急性间质性肾炎用肾活检确证。所有3例患者用高剂量皮质激素治疗(大于或等于于40 mg泼尼松或等价物每天)接着皮质激素剂量逐渐减小,肾功能完全恢复。

5.6 其他免疫-介导不良反应

可能发生其他临床上重要免疫-介导不良反应。

对怀疑免疫-介导不良反应,确保适当评价确证病因学或除外其他原因。根据不良反应的严重程度,不给KEYTRUDA和给予皮质激素。在改善至1级或更低,开始皮质激素锥形减小和继续锥形减低跨越至少1个月。恢复KEYTRUDA当类固醇锥形减小后免疫-介导不良反应维持在1级或更低。对任何严重或3级免疫-介导不良反应复发和对任何危及生命免疫-介导不良反应永远终止KEYTRUDA[见剂量和给药方法(2.3)和不良反应(6.1)]。

KEYTRUDA跨越临床研究,曾发生以下临床意义,免疫-介导不良反应: 大疱性类天疱疮和Guillain-Barré综合征。

黑色素瘤

在试验1中以下临床意义,免疫-介导不良反应发生低于1%的用KEYTRUDA治疗患者: 剥脱性皮炎,葡萄膜炎,关节炎,肌炎,胰腺炎,溶血性贫血,和在脑实质中有炎性病灶患者产生部分癫痫发作。

NSCLC

在试验1中用KEYTRUDA治疗NSCLC 550例患者低于1%发生以下临床意义,免疫-介导不良反应: 皮疹,血管炎,溶血性贫血,血清病和重症肌无力。

5.7 输注相关反应

跨越临床开发计划应用各种剂量和时间表和纳入患者有各种实体肿瘤在接受KEYTRUDA患者曾发生输注相关反应,包括严重和危及生命反应。监视患者输注相关反应的体征和症状包括寒战,发冷,喘息,瘙痒,潮红,皮疹,低血压,低氧血症,和发热。对严重(3级)或危及生命(4级)输注相关反应,停止输注和永远终止KEYTRUDA[见剂量和给药方法(2.3)]。

5.8 胚胎胎儿毒性

根据其作用机制,当给予至一位妊娠妇女时KEYTRUDA可能致胎儿危害。动物模型连接PD-1/PD-L1信号通路与维持妊娠通过母体对胎儿组织的免疫耐受性的诱导。如这个药物在妊娠期间被使用,或如患者用这个药物时成为妊娠,告知患者对胎儿潜在危害。忠告生殖潜能女性用KEYTRUDA治疗期间和KEYTRUDA末次剂量后共4个月使用高效避孕[见特殊人群中使用(8.1,8.3)]。

6 不良反应

在说明书其他节中更详细讨论以下不良反应。

 免疫-介导肺炎[见警告和注意事项(5.1)].

 免疫-介导结肠炎[见警告和注意事项(5.2)].

 免疫-介导肝炎[见警告和注意事项(5.3)].

 免疫-介导 内分泌病[见警告和注意事项(5.4)].

 免疫-介导肾炎和肾功能不全[见警告和注意事项(5.5)].

 其他免疫-介导不良反应[见警告和注意事项(5.6)].

 输注相关反应[见警告和注意事项(5.7)].

6.1 临床试验经验

因为临床试验是在广泛不同情况下进行的,临床试验观察到不良反应率不能与另一种药临床试验发生率直接比较而且可能不反映实践中观察到的发生率。

在警告和注意事项节描述的数据和下面在一项无对照,开放,多个队列试验(试验1)反映对KEYTRUDA的暴露。在试验1中,来自411患者有不可切除或转移黑色素瘤得到的安全性数据和550例患者有转移NSCLC接受KEYTRUDA在或2 mg/kg每3周(n=61)或10 mg/kg每2或3周(n=489)。

转移黑色素瘤

在试验1中被纳入411例有转移黑色素瘤患者中,对KEYTRUDA暴露的中位时间是6.2个月(范围1 day至24.6个月)有中位10剂(范围1至51)。研究人群特征为:中位年龄61岁(范围18至94),39%年龄65岁或以上,60%男性,97%白种人,73%有M1c疾病,8%有脑转移,35%有升高的 LDH,54%有以前暴露于普利姆玛[ipilimumab],和47%有两或更多以前对晚期或转移疾病全身治疗。

411例患者的9%对不良反应KEYTRUDA被终止。被报道不良反应至少两例患者,导致KEYTRUDA的终止是:肺炎,肾衰,和疼痛。接受KEYTRUDA患者36%发生严重不良反应。在试验1中被报道最频严重不良药物反应在2%或更多患者是肾衰,呼吸困难,肺炎,和蜂窝织炎。

1展示在试验1的1个队列中89例有不可切除的或转移黑色素瘤患者接受KEYTRUDA 2 mg/kg每三周分析确定的不良反应。

患者用普利姆玛治疗后和,如BRAF V600突变阳性,一个BRAF抑制剂有记录的疾病进展。试验1发这个队列排除与普利姆玛相关的有严重免疫-相关毒性患者,被定义为任何4级毒性需要用皮质激素治疗或3级毒性需要皮质激素治疗(大于10 mg/day泼尼松或等价物剂量)供大于12周;一种医疗条件需要全身皮质激素或其他免疫抑制药物;肺炎或间质性肺病病史;或需要治疗的任何活动性感染,包括HIV或乙型或丙型肝炎。在这个队列89例患者,中位年龄为59岁(范围18-88),33%是年龄65岁或以上,53%为男性,98%为白种人44%有一个升高的LDH,84%有M1c期疾病,8%有脑转移,和70%为晚期或转移疾病接受2或更多以前治疗。暴露至KEYTRUDA中位时间为6.2个月(范围1天至15.3个月)用中位8剂(范围1至23)。51%患者被暴露至KEYTRUDA共大于 6个月和21%共大于1年。

89例患者中6%因不良反应终止KEYTRUDA,最常见不良反应(报道在至少20%患者)为疲劳,咳嗽,恶心,瘙痒,皮疹,食欲减退,便秘,关节痛,和腹泻。

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KEYTRUDA治疗患者其他临床上重要不良反应观察到至10%为: 感染和虫染:脓毒血症。

 

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NSCLC

在试验1中被纳入550例有转移NSCLC患者中,治疗的中位时间是2.8个月(范围: 1天至25.6个月)。有NSCLC和自身免疫疾病患者,一种医疗条件需要免疫抑制,或患者在以前26周曾接受大于30 Gy胸辐射是对试验1不合格。患者的中位年龄为64岁(范围: 28至93),47%为年龄65 岁或以上,53%是男性,83%是白种人,和67%接受2或更多以前全身治疗。疾病特征是III期(4%),IV期(96%),和脑转移(11%)。基线ECOG体能状态是0(35%)或1(65%)。

14%患者由于不良反应KEYTRUDA被终止。接受KEYTRUDA患者38%发生严重不良反应。报道至少2%患者最频繁严重不良反应是胸腔积液,肺炎,呼吸困难,肺栓塞。The incidence of 不良反应是发生率,包括严重不良反应,两个10 mg/kg给药时间表间相似;因此,这些数据被合并。用KEYTRUDA治疗患者 2 mg/kg每三周的多数与10 mg/kg时间表被治疗患者比较。有较短随访; 因此,剂量间不良反应是比较是不适当。

3总结至少10%患者发生不良反应。最常见不良反应(报道至少 20%患者)是疲乏,食欲减退,呼吸困难,和咳嗽。

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6.2 免疫原性

如同所有治疗性蛋白,存在对免疫原性潜能。因为pembrolizumab谷水平用电化学发光(ECL)分析干扰结果,在有pembrolizumab的浓度低于抗-产品抗体分析的耐受水平患者进行一个亚组分析。在这个分析中, 97例用2 mg/kg每3周治疗患者没有1例对治疗-出现抗-pembrolizumab抗体测试阳性。

抗体形成的检测是高度依赖于分析的灵敏度和特异性。另外,在某个分析中观察到抗体的阳性发生率(包括中和抗体)可能受几种因子影响包括分析方法学,采样,采样时间,同时药物,和所患疾病。由于这些理由,比较对KEYTRUDA抗体的发生率与其他产品抗体发生率可能是误导。

7 药物相互作用

未曾用KEYTRUDA进行正式的药代动力学药物相互作用研究。

8 特殊人群中使用

8.1 妊娠

妊娠类别D.

风险总结

根据其作用机制,KEYTRUDA可能至胎儿危害当给予至一例妊娠妇女时。动物模型连接PD-1/PDL-1信号通路与通过母体对胚胎组织免疫耐受性的诱导维持妊娠[见数据]。

IgG4(免疫球蛋白)已知跨越胎盘;因此,pembrolizumab有潜能从母亲转运至发育胎儿。如在妊娠期间使用此药,或如当用此药时患者成为妊娠,忠告患者对胎儿危害的潜能。

在美国一般人群主要出生缺陷和临床认可妊娠中流产估算的背景风险分别是2-4%和15-20%。

数据

动物数据

未曾用KEYTRUDA进行动物生殖研究评价其对生殖和胎儿发育的影响,但提供对生殖影响的评估。PD-1/PD-L1通路的中心功能是通过维持母体对胎儿免疫耐受性保护妊娠。PD-L1信号的阻断在妊娠鼠类模型中曾显示破坏对胎儿耐受性和导致胎儿丢失增加;因此,妊娠期间给予KEYTRUDA的潜在风险包括流产率或死胎率增加。如在文献中报道,在这些动物子代中没有PD-1信号阻断相关的畸形;但是,在PD-1敲除小鼠发生免疫介导的疾病。

IgG4 (免疫球蛋白)已知跨越胎盘;因此,pembrolizumab有从母亲传送至发育中胎儿潜能。根据其作用机制,胎儿暴露于pembrolizumab可能增加发生免疫介导的疾病或改变正常免疫反应的风险。

8.2 哺乳

风险总结

不知道KEYTRUDA是否排泄在人乳汁。未曾进行研究评估KEYTRUDA对乳汁产生影响或它是否存在于哺乳乳汁中。因为许多药物被排泄在人乳汁,指导妇女用KEYTRUDA治疗期间和最后剂量后共4个月终止哺乳。

8.3 生殖潜能女性和男性

避孕

根据其作用机制,当给予KEYTRUDA至妊娠妇女可能致胎儿危害[见警告和注意事项(5,8)和在特殊人群中使用(8.1)]。忠告有生殖潜能女性用KEYTRUDA治疗期间和最后剂量后共至少4个月使用有效避孕。

8.4 儿童使用

尚未确定KEYTRUDA在儿童患者中的安全性和有效性。

8.5 老年人使用

KEYTRUDA治疗411例患者中,39%是65岁和以上。老年患者和较年轻患者间报道安全性或疗效无总体差别。

550例有NSCLC用KEYTRUDA治疗患者中,47%是65岁和以上。未报道老年患者和较年轻患者间安全性和疗效总体差别。

8.6 肾受损

根据一项群体药代动力学分析,对有肾受损患者无需剂量调整[见临床药理学(12.3)]

8.7 肝受损

根据一项群体药代动力学分析,对轻度肝受损[总胆红素(TB)低于或等于ULN和AST大于ULN或TB大于1致1.5倍ULN和任何AST]患者无需剂量调整。中度(TB大于1.5至3倍ULN和任何AST)或严重(TB大于3倍ULN和任何AST)肝受损患者未曾研究KEYTRUDA[见临床药理学(12.3)]。

10 药物过量

没有用KEYTRUDA药物过量的资料。

11 一般描述

Pembrolizumab是一个人源化单克隆抗体,它阻断PD-1和其配体,PD-L1和PD-L2间相互作用。Pembrolizumab是一个IgG4 kappa免疫球蛋白有一个近似分子量149 kDa。

KEYTRUDA是在一次性使用小瓶中无菌,无防腐剂,白色至灰白色冰冻干燥粉。为静脉输注重建和稀释每个小瓶。每2 mL的重建溶液含50 mg的pembrolizumab和在L-组氨酸(3.1 mg),聚山梨醇-80(0.4 mg),蔗糖(140 mg)中被制剂化。可能含盐酸/氢氧化钠以调节pH至5.5。

KEYTRUDA注射液是无菌,无防腐剂,清晰轻微乳白色,无色至吕伟黄色溶液需要稀释为静脉输注。每小瓶含100 mg 的pembrolizumab在4 mL溶液中。每1 mL溶液含25 mg的pembrolizumab和被制剂在: L-组氨酸(1.55 mg),聚山梨醇80(0.2 mg),蔗糖(70 mg),和注射用水,USP。

12 临床药理学

12.1 作用机制

PD-1配体,PD-L1和PD-L2,与T细胞上发现的PD-1受体的结合,抑制T细胞增殖和细胞因子的产生。在某些肿瘤中发生PD-1配体的上调和通过这个途径信号对肿瘤活性的T-细胞免疫监视抑制作用可能有贡献。Pembrolizumab是一个单克隆抗体结合至PD-1受体和阻断其与PD-L1和PD-L2相互作用,释放免疫反应的PD-1通路-介导抑制作用,包括抗-肿瘤免疫反应。在同基因小鼠肿瘤模型中,阻断PD-1活性导致肿瘤生长的减低。

12.3 药代动力学

1645例接受剂量1至10 mg/kg每2周或2至10 mg/kg每3周患者中研究pembrolizumab的药代动力学。根据在有实体瘤患者中群体药代动力学分析,对清除率,稳态分布容积,和末端半衰期几何均数[变异系数%(CV%)]分别是209 mL/day(38%),7.75 L(20%)和28 days(41%)。

通过18周每3周重复给药方案达到pembrolizumab的稳态浓度和全身积蓄为接近2-倍。在剂量范围2至10 mg/kg每3周,在稳态时pembrolizumab峰浓度(Cmax),谷浓度(Cmin),和血浆浓度相比时间曲线下面积(AUCss)剂量正比例地增加。

特殊人群: 群体药代动力学分析中评估各种协变量对pembrolizumab的药代动力学的影响。Pembrolizumab的CL随体重增加;得到的暴露差别被基于体重剂量适当地解释。以下因子对pembrolizumab的CL没有临床上重要影响: 年龄(范围15至94岁),性别,肾受损,轻度肝受损,和肿瘤负荷。由于可得到的非白种人患者的数据有限不能评估种族的影响。

肾受损:通过群体药代动力学分析在有各种实体肿瘤和轻度(eGFR 60至89 mL/min/1.73 m2; n=705),中度(eGFR 30至59 mL/min/1.73 m2; n=159),或严重(eGFR 15至29 mL/min/1.73 m2; n=4)肾受损患者与有正常(eGFR 大于或等于90 mL/min/1.73 m2; n=756)肾功能患者比较评价肾受损对pembrolizumab的CL的影响。发现有肾受损患者和有正常肾功能患者间pembrolizumab的CL无临床上重要差别[见特殊人群中使用(8.6)]。

肝受损: 通过群体药代动力学分析患者有各种实体肿瘤和轻度肝受损(总胆红素TB低于或等于ULN和AST大于ULN或TB ULN的1和1.5倍间和任何AST; n=192)与有正常肝功能(TB和AST低于或等于ULN; n=1407)患者比较评价肝受损对pembrolizumab的CL影响。发现有轻度肝受损和正常肝功能患者间pembrolizumab的CL中无临床上重要差别。中度或严重肝受损患者资料不充分,不能确定pembrolizumab的CL是否有临床重要差别[见特殊人群中使用(8.7)]。

13 非临床毒理学

13.1 癌发生,突变发生,生育力受损

未曾进行研究检查pembrolizumab对致癌性或遗传毒性的潜能。

未曾用pembrolizumab进行生育力研究,在猴中1-个月和6-个月重复给药毒理学研究,在雄性和雌性生殖器官中无值得主要影像;但是,这些研究大多数动物不是性成熟的。

13.2 动物毒理学和/或药理学

在动物模型中,PD-1信号的抑制作用导致感染发生率增加和增强炎性反应。M. 结核-感染的PD-1敲除小鼠与野生型对照比较表现生存明显减低,与在这些动物中细菌增殖和炎性反应增加相关。PD-1敲除小鼠也曾显示用淋巴细胞性脉络丛脑膜炎病毒(LCMV)感染后生存减低。在黑猩猩中给予pembrolizumab用天然存在慢性乙型肝炎感染导致2/4动物有血清 ALT,AST,和GGT,pembrolizumab终止后至少持续1个月。

14 临床研究

14.1 黑色素瘤

在一项多中心,开放,随机化(1:1),剂量比较,试验1的活性-估算队列中研究KEYTRUDA的疗效。关键合格标准是不可切除的或转移黑色素瘤有疾病进展对2或更多剂普利姆玛难治(3 mg/kg或以上)和,如BRAF V600 突变-阳性,一个BRAF或MEK抑制剂;和末次剂量普利姆玛后24周内疾病进展。试验排除有自身免疫疾病患者;一种医疗条件需要免疫抑制;和用普利姆玛严重免疫介导的不良反应病史,被定义为任何4级毒性需要用皮质激素治疗或3级毒性需要皮质激素治疗(泼尼松或等价物剂量大于10 mg/day)共大于12周。患者被随机化接受2 mg/kg(n=89)或10 mg/kg (n=84)的KEYTRUDA每3周直至不可接受的毒性或疾病进展是症状性,是迅速进展,需要紧急干预,体能状态发生下降,或在在4至6周用重复影像验证。每12周进行肿瘤状态评估。由盲态独立中央审评按照实体瘤疗效评价标准(RECIST 1.1)评估总体反应率(ORR),验证主要疗效结局测量和反应时间。

173例被纳入患者中,中位年龄为61岁(36%年龄65或以上);60%男性;97%白种人;和66%和34%分别有一个ECOG体能状态0和1。疾病特征是BRAF V600突变(17%),升高的乳酸脱氢酶(39%),M1c(82%),脑转移(9%),和对晚期或转移疾病2或更多次以前治疗(73%)。

2 mg/kg臂总体反应率ORR为24%(95%可信区间:15,34),由1例完全缓解和20例部分缓解组成。在21例有客观反应患者中,3例(14%)在初次反应后2.8,2.9,和8.2个月有疾病进展。其余18例患者(86%)有正在进行反应有时间范围从1.4+至8.5+个月,其中包括8例患者有正在进行反应6个月或更长。另外一例患者在第一个肿瘤评估评估总体肿瘤负荷有75%减低的同时发生2个新无症状病变;KEYTRUDA是继续和这个减低肿瘤负荷持久供 5+个月。

在有和无BRAF V600突变-阳性黑色素瘤患者有客观反应。在10 mg/kg臂观察到相似的总体反应率ORR结果。

14.2 非-小细胞肺癌

在一项多中心,开放多个队列,活性-估算研究(试验1)纳入280例患者的队列亚组中研究KEYTRUDA的疗效。队列由有转移NSCLC患者有含铂化疗后进展,和如适当,对ALK或EGFR突变靶向治疗和通过一个临床试验免疫组化PD-L1表达的任何证据组成。患者有自身免疫疾病; 一种需要免疫抑制医学条件;或患者在26周前曽接受超过30 Gy 胸辐射是不合格。

一个前瞻地定义亚组,利用一个在分析上被确证的PD-L1表达肿瘤比例评分(TPS)进行回顾分析。这个分析回顾地确定61例患者亚组占这个280例患者队列的22%。被包括在这个亚组中的患者,通过PD-L1 IHC 22C3 pharmDx药盒确定有一个PD-L1表达TPS大于或等于50%肿瘤细胞。患者接受KEYTRUDA 10 mg/kg每2(n=27)或3(n=34)周直至不能接受毒性或疾病进展,是症状性,迅速地进展,需要紧急干预,发生有一个体能状态下降,或是在4至6周重复影像验证。每9周进行肿瘤状态评估。主要疗效结局测量是由盲态的独立中央评审(IRC)根据RECIST 1.1的ORR和反应的时间。

61例有一个TPS大于或等于50%患者中,基线特征为:中位年龄60岁(34%年龄65或以上);61%男性;79%白种人;和34%和64%有ECOG 体能状态分别0和1。疾病特征为鳞状上皮(21%)和非鳞状上皮(75%);M1(98%);脑转移(11%);以前治疗数1(26%),2(30%),或3或更多(44%);和基因组畸变发生率为EGFR(10%)或ALK(0%)。

5中总结疗效结果。ORR和反应时间是相似不管治疗时间表(每2周或每3周)和因此下面数据被合并。

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25例缓解患者中,21例(84%)患者在最后ORR 分析时有正在缓解反应;11例(44%)患者有正在进行缓解反应6个月或更长。

在独立分开一个25例患者有限随访PD-L1表达TPS大于或等于50%接受KEYTRUDA在一个在试验1中剂量2 mg/kg每3周,也观察到活性。

16 如何供应/贮存和处置

注射用KEYTRUDA(冻干粉): 纸盒含一个50 mg一次用小瓶(NDC 00063029-02)。

贮存小瓶在冰箱在2°C至8°C(36°F至46°F)。

KEYTRUDA注射液: 纸盒含一个100 mg/4 mL(25 mg/mL),一次用小瓶(NDC 0006-3026-02)

贮存小瓶在冰箱2°C至8°C(36°F至46°F)在原纸盒避光保护。不雅冻结。不要摇晃。

17 患者咨询资料

忠告患者阅读FDA-批准的患者说明书(用药指南).

 告知患者免疫-介导不良反应的风险可能需要皮质激素治疗和KEYTRUDA中断或终止, 包括:

 肺炎: 忠告患者对新咳嗽,胸痛,或气短或恶化立即联系其卫生保健提供者[见警告和注意事项(5.1)]。

 结肠炎: 忠告患者对腹泻或严重腹痛立即联系其卫生保健提供者[见警告和注意事项(5.2)]。

 肝炎: 忠告患者对黄疸,严重恶心或呕吐,或易瘀伤或出血立即联系其卫生保健提供者 [见警告和注意事项(5.3)]。

 垂体炎: 忠告患者对持久百货不寻常头痛,极虚弱,眩晕或昏晕,或视力变化立即联系其卫生保健提供者[见警告和注意事项(5.4)]。

 甲状腺功能亢进和甲状腺功能减退: 忠告患者对甲状腺功能亢进和甲状腺功能减退的体征或症状立即联系其卫生保健提供者[见警告和注意事项(5.4)]。

 1型糖尿病: 忠告患者对1型糖尿病体征或症状立即联系其卫生保健提供者[见警告和注意事项(5.4)]。

 肾炎: 忠告患者对肾炎体征或症状立即联系其卫生保健提供者[见警告和注意事项(5.5)]。

 忠告患者对输注相关反应体征或症状立即联系其卫生保健提供者[见警告和注意事项(5.7)]。


 忠告患者保持血液工作或其他实验室测试的重要性[见警告和注意事项(5.3, 5.4, 5.5)]。

 忠告妇女KEYTRUDA可能致胎儿危害。指导生殖潜能妇女KEYTRUDA期间和末次剂量后共4个月使用高效避孕[见警告和注意事项(5.8)和在特殊人群中使用(8.1, 8.3)]。

 忠告哺乳母亲不要哺乳喂养当用KEYTRUDA和末次剂量后共4个月[见在特殊人群中使用(8.2)]。



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