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药品说明书

尼罗替尼(nilotinib)达希纳Tasigna?使用说明书2010年6月修订版

生产厂家:诺华Novartis

译自:http://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2010/022068s004s005lbl.pdf

 

修改说明书史:

06/17/2010 修改说明书;06/17/2010 新或修改适应证 ;03/15/2010  修改说明书;08/21/2009  002  修改说明书 ;10/29/2007 批准

 

处方资料重点

这些重点不包括安全和有效使用Tasigna的全部资料。请参阅下文Tasigna的完整处方资料

Initial U.S. 批准: 2007 孤儿药物

2007年11月19日EMEA批准http://www.ema.europa.eu/humandocs/PDFs/EPAR/tasigna/H-798-en1.pdf

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----------------------------最近重要修改--------------------------以红色标记

适应证和用途:新诊断的Ph+ CML-CP (1.1) 06/2010

剂量和给药方法:推荐给药(2.1),调整剂量或调整(2.2) 06/2010

警告和注意事项:骨髓抑制(5.1),猝死(5.3),血清脂肪酶升高(5.4),胃全切除术 (5.10) 06/2010

--------------适应证和用途---------------------

1)有费城染色体阳性慢性粒性白血病(Ph+ CML)慢性期新诊断的成年患者的治疗。正在进行研究为确定长期结果所需和进一步资料。(1.1)

2)在成年患者对既往治疗包括伊马替尼[imatinib]耐药或不能耐受慢性期(CP)和加速期(AP)Ph+ CML的治疗。尚未证实临床效应,例如疾病相关症状的改善和增加生存。(1.2)

------------剂量和给药方法-------------

1)推荐剂量:新诊断的Ph+ CML-CP:300 mg口服每天2次。耐药或不能耐受Ph+ CML-CP和CML-AP:400 mg口服每天2次(2)。

2)给Tasigna约12小时间隔和必须不与食物服用。(2)

3)与水吞服整个胶囊。给药前至少2小时和至少1小时后不要进食。(2)

4)可能需要为血液学和非血液学毒性,和药物相互作用调整剂量。(2.2)

5)在患者有肝受损(在基线时)建议较低开始剂量。(2.2)

-----------剂型和规格-----------

150 mg和200 mg硬胶囊(3)

------------------禁忌证----------------------

有低钾血症,低镁血症,或长QT综合征患者中不要使用。(4)

---------------警告和注意事项------------

1)骨髓抑制:伴随中性粒细胞减少,血小板减少和贫血。对头2个月应每2周检查CBC,然后每月。用预扣剂量[withholding dose]可逆。可能需要减低剂量。(5.1)

2)QT延长:Tasigna延长T间期。给药前纠正低钾血症或低镁血症和定期监测。(5.2) 避免已知延长QT间期和强CYP3A4抑制剂药物。(5.7) 有肝受损患者谨慎使用。在基线时,开始后7天,和其后定期,以及任何调整剂量后获得ECGs。 (5.2, 5.3, 5.6, 5.12)

3)猝死:在Ph+ CML接受尼罗替尼有耐药或不能耐受患者中曾报道猝死。室性复极化异常对其发生可能有贡献。(5.3)

4)血清脂肪酶升高:定期核查血清脂肪酶。脂肪酶升高情况是伴随腹部症状,中断给药和考虑适当诊断除外胰腺炎。在有胰腺炎史患者中建议谨慎。(5.4)

5)肝功能异常:Tasigna可能导致胆红素,AST/ALT,和碱性磷酸酶升高。定期核对肝功能试验。(5.5)

6)电解质异常:Tasigna可引起低磷血症,低钾血症,高钾血症,低钙血症,和低钠血症。开始Tasigna前纠正电解质异常和治疗期间定期监测。(5.6, 5.12)

7)肝受损:有受损肝功能患者中尼罗替尼暴露增加。在这些患者中建议减低剂量和应严密监查QT间期。 (5.9)

8)药物相互作用:避免同时使用CYP3A4的强抑制剂或诱导剂。如患者必须与强CYP3A4抑制剂共同给药,应考虑减低剂量而应密切监视QT间期。(5.7)

9)食物效应:食物增加Tasigna的血水平。

10)避免给药前2小时和1小时后进食。(5.8)

11)胃全切除术:应考虑更频随访这些患者,如必要时,考虑增加剂量。(5.10).

12)妊娠:可能危害胎儿当给予妊娠妇女。当用Tasigna时应建议不要成为妊娠。(5.13, 8.1)

-------------------不良反应--------------

在新诊断的Ph+CML-CP,耐药或不能耐受Ph+CML-CP,或耐药或不能耐受Ph+CML-AP患者中最常报道非血液学不良药物反应(≥10%)是皮疹,瘙痒,头痛,恶心,疲乏,肌肉痛,鼻咽炎,便秘,腹泻,腹痛,呕吐,关节痛,发热,上泌尿道感染,背痛,咳嗽,和虚弱。血液学不良药物反应包括骨髓抑制:血小板减少,中性粒细胞减少和贫血。(6.1)

 

为报告怀疑不良反应联系Novartis Pharmaceuticals Corporation电话1-888-669-6682或FDA电话1-800-FDA1088或www.fda.gov/medwatch

 

-------------------药物相互作用--------------

Tasigna是一种CYP3A4,CYP2C8,CYP2C9,和CYP2D6的抑制剂。它可能也诱导CYP2B6,CYP2C8和CYP2C9。所以,Tasigna可能改变其它药物的血清浓度(7.1)

CYP3A4抑制剂可能改影响血清浓度(7.2)

CYP3A4诱导剂可能改影响血清浓度(7.2)

-------------在特殊人群中使用-------------

1)性行为活跃的女性患者治疗期间应使用有效避孕(8.1)

2)不应避孕喂养(8.3)

3)在儿童中无资料支持使用(8.4)

4)有肝受损患者中建议较低起始剂量。(2.2, 8.7)

 

完整处方资料

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1 适应证和用途

1.1 新诊断的Ph+ CML-CP

Tasigna(尼罗替尼)适用于治疗成年新诊断的费城染色体阳性慢性粒细胞性白血病(Ph+ CML)慢性期患者。有效性是基于主要分子学和细胞遗传学反应率[见临床研究(14)]。正在进行研究而且需要进一步数据确定长期后果。

 

1.2 耐药或不能耐受的Ph+ CML-CP和CML-AP

Tasigna适用于治疗慢性期和加速期费城染色体阳性慢性粒细胞性白血病(Ph+CML)成年患者耐药或不能耐受既往治疗包括伊马替尼(imatinib)。有效性是基于血液学和细胞遗传学反应率[见临床研究(14)]。没有对照试验证实临床效益,例如改善疾病相关症状或增加生存。

 

2 剂量和给药方法

2.1 推荐给药

新诊断的Ph+ CML-CP

Tasigna的推荐剂量是300 mg口服每天2次。[见临床药理学(12.3)].

 

耐药或不能耐受的Ph+ CML-CP和CML-AP

Tasigna的推荐剂量是400 mg口服每天2次。[见临床药理学(12.3)]。应每天2次间隔约12小时和必须不与食物服用Tasigna。应用水吞服整个胶囊。服用前至少2小时内不应进食和服用后至少1小时内不应进食[见黑框警告,警告和注意事项(5.8),临床药理学(12.3)和临床研究(14)]。

如漏服1剂,患者不应补服剂量,但应恢复用下1次处方每日剂量.

如临床上适用Tasigna可与造血生长因子例如红细胞生成素或G-CSF联用。如临床上适用Tasigna可与羟基脲[hydroxyurea]或阿那格雷[anagrelide]联用。

 

2.2 剂量调整或修改

QT间隔延长:

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骨髓抑制:对与所患白血病无关的血液学毒性(中性粒细胞减少,血小板减少)可能需停止Tasigna和/或减低剂量(表2)。

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见表3对脂肪酶、淀粉酶、胆红素、和/或肝转氨酶升高的剂量调整[见不良反应(6.1)]。

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其它非-血液学毒性:如发生其它有临床意义的中度或严重非-血液学毒性,应停止给药,而当毒性解决可在400 mg每天1次恢复治疗。如临床上适当,应考虑剂量恢复至400 mg每天2次。对3至4级脂肪酶升高,应停止给药,和可以恢复到400 mg每天1次。应每月或当临床上需要时检测血清脂肪酶水平。对3至4级胆红素升高,应停止给药,和可恢复至400 mg每天1次。应每月或当临床上需要时检测胆红素和肝转氨酶水平。[见警告和注意事项(5)和在特殊人群中的使用(8)]。

肝受损:如有可能,考虑另外治疗。如肝受损患者必须给予Tasigna,考虑以下剂量减低:

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同时用强CYP3A4抑制剂:应避免同时使用强CYP3A4抑制剂(如,酮康唑,伊曲康唑,克拉霉素(clarithromycin)、阿扎那韦(atazanavir)、印地那韦(indinavir)、萘法唑酮(nefazodone)、那非那韦(nelfinavir)、利托那韦(ritonavir)、沙奎那韦(saquinavir)、泰利霉素(telithromycin)、伏立康唑(voriconazole))。柚子汁产品(Grapefruit products)也可能增加血清尼罗替尼浓度和应避免饮用。如需要用任何这些药物治疗时,建议中断用Tasigna治疗。如果患者必须同时给予强CYP3A4抑制剂,根据药代动力学研究,400 mg每天1次(剂量减低至每天原剂量1/2)预期调整尼罗替尼AUC至无抑制剂观察到的AUCs。然而,尚无接受强CYP3A4抑制剂患者用此剂量调整的临床资料。如果中断强抑制剂,在调整Tasigna剂量至指示剂量之前应允许有一个清洗期。对于不能避免使用强CYP3A4抑制剂的患者,密切监查QT间隔的延长。[见黑框警告,警告和注意事项(5.2和5.7)和药物相互作用(7.2)]。

同时使用强CYP3A4诱导剂:应避免同时使用强CYP3A4诱导剂(如,地塞米松、苯妥英、卡马西平(carbamazepine)、利福平(rifampin)、利福布汀(rifabutin)、利福喷丁(rifapentin)、苯巴比妥(Phenobarbital))。患者还应不服用圣约翰草(St. John’s Wort)。如患者必须同时给予强CYP3A4诱导剂,Tasigna的剂量可能需要增加,取决于患者的耐受性。如强诱导剂中断,尼罗替尼剂量应减低至指示剂量。[见药物相互作用(7.2)].

 

3 剂型和规格

150 mg红色不透明硬明胶胶囊有黑色轴向印记“NVR/BCR”。

200 mg淡黄色不透明硬明胶胶囊有红色的轴向印记“NVR/TKI”。

 

4 禁忌证

有低钾血症、低镁血症、或QT延长综合征患者不要使用。[见黑框警告]。

 

5 警告和注意事项

5.1 骨髓抑制:

Tasigna治疗可引起3/4级血小板减少,中性粒细胞减少和贫血。对头2个月和其后每月,或当临床上有指针时每2周进行全血细胞计数。骨髓抑制一般是可逆的和通常暂时停用Tasigna处理或剂量减低。[见剂量和给药方法(2)].

 

5.2 QT延长:

通过表面ECG测量QT间期Tasigna曾显示以浓度依赖方式延长心室复极化。[见临床药理学(12.4)]。QT间期的延长可导致一类型室性心动过速被称为尖端扭转型室性心动过速[torsade de pointes],可能导致晕厥,癫痫发作,和/或死亡。在基线,开始后7天定期当临床上有指针时,应进行ECGs和随后调整剂量.

有低钾血症,低镁血症或长QT综合征患者中不应使用Tasigna。开始用Tasigna前必须纠正低钾血症或低镁血症和治疗期间定期监测这些电解质。

Tasigna不适当与食物,和/或强CYP3A4抑制剂和/或有已知延长QT潜能的药品服用时可能发生QT间期显著延长. 所以,必须避免与食物共同给药和应避免与强CYP3A4 抑制剂和/或有已知延长QT潜能的药品同时使用。[见药物相互作用(5.7)和食物效应(5.8)]。存在低钾血症和低镁血症可能进一步增强此效应。[见电解质异常(5.6),监测实验室检验(5.12),和警告和注意事项(5.8)]。

 

5.3 突然死亡:

有耐药或不能耐受Ph+ CML患者接受尼罗替尼(n=867;0.6%)曾报道突然死亡。对有耐药或能耐受的Ph+CML患者扩展收治方案中也曾报道显示发生率。这些死亡相对于尼罗替尼的开始发生相对较早,提示室性复极化异常对其发生贡献的可能性。

 

5.4 血清酯酶升高:

使用Tasigna可引起血清酯酶增高。建议胰腺炎史患者中慎用。如伴随腹部症状酯酶升高时,中断给药和考虑适当诊断除外胰腺炎。每月或当临床上有指征检验血清酯酶水平.

 

5.5 肝脏毒性:

使用Tasigna可能导致胆红素,AST/ALT,和碱性磷酸酶升高。每月或当临床上有指征时应核查肝功能。

 

5.6 电解质异常:

使用Tasigna可能引起低磷血症、低钾血症、高钾血症、低钙血症、和低钠血症。开始用Tasigna前必须纠正电解质异常而治疗期间定期监查这些电解质。

 

5.7 药物相互作用:

应避免asigna与以下药物给药:强CYP3A4抑制剂或抗心律失常药(包括,但不限于胺碘达隆[amiodarone],丙吡胺[disopyramide],普鲁卡因胺[procainamide],奎尼丁[quinidine]和索他洛尔[sotalol])和可能延长QT间期的其它药(包括,但不限于氯喹[chloroquine], 克拉霉素[clarithromycin], 氟哌啶醇[haloperidol], 美沙酮[methadone],莫西沙星[moxifloxacin]和匹莫齐特[pimozide])。需要这些药任何一个治疗时建议中断用Tasigna治疗。如不可能中断Tasigna治疗,患者需要用一种延长QT或强烈抑制CYP3A4药物治疗时应严密监查QT间隔。[见黑框警告,剂量和给药方法(2),和药物相互作用(7.2)]。

 

5.8 食物效应:

尼罗替尼的生物利用度与食物增高。Tasigna必须不与食物服用。至少2小时前和至少1小时后进食。应避免葡萄和其它已知抑制CYP3A4产品。[见黑框警告,药物相互作用(7.2)和临床药理学(12.3)]。

 

5.9 肝损伤:

肝功能损伤患者中尼罗替尼暴露增加。建议轻度至严重肝受损患者用较低开始剂量和应严密监测QT间期。[见黑框警告,剂量和给药方法(2)和在特殊人群中使用(8.7)]。

 

5.10 全胃切除:

全胃切除患者尼罗替尼暴露减低。这些患者应考虑更频繁随访。全胃切除患者可考虑增加剂量或另外治疗。[见临床药理学12.3)].

 

5.11 乳糖

因为胶囊含乳糖。对有罕见遗传性半乳糖不能耐受、严重乳糖分解酶缺乏,对含乳糖产品严重不能耐受或葡萄糖-半乳糖吸收障碍患者建议不用Tasigna。

 

5.12 检测实验室检验

2个月每隔2周应进行全血细胞计数和其后每月1次。化学检验,包括应定期核查脂质谱形。应在基线、开始用药后7天和其后定期以及剂量调整后。[见警告和注意事项(5.2)]。在医生指导下接受Tasigna患者可能需要进行更多或更少实验室监测。

 

5.13 妊娠:

在妊娠妇女中无适当和对照良好Tasigna研究。但是,当妊娠妇女给Tasigna可致胎儿危害。动物中在母体暴露预计低于人尼罗替尼推荐剂量的暴露时,致胚胎胎儿毒性。如妊娠时使用此药,或服药时患者怀孕,应告知患者对胎儿潜在危害。生育能力妇女用Tasigna时应避免怀孕[见在特殊人群中使用(8.1)]。

 

6 不良反应

Tasigna可能发生以下严重不良反应和说明书其它节将更详细讨论。[见黑框警告和警告和注意事项(5)]。

1)QT延长和突然死亡[见黑框警告,警告和注意事项(5.2, 5.3)]

2)骨髓抑制[见警告和注意事项(5.1)]

3)升高血清脂肪酶[见警告和注意事项(5.4)]

4)肝毒性[见警告和注意事项(5.5)]

4)电解质异常[见黑框警告和见警告和注意事项(5.6)]

 

6.1 临床试验经验

因为临床试验是在广泛不同条件下进行的,某药在临床试验观察到不良反应率不能与另一药临床试验直接比较而且可能不反映实践中观察到发生率。

 

新诊断的Ph+ CML-CP

下面反映来自一项随机化试验在新诊断的Ph+CML慢性期患者在推荐剂量300 mg每天2次治疗(n=279) 暴露于Tasigna的资料。用尼罗替尼 300 mg 每天2次治疗组中位时间是18.6个月。在尼罗替尼300 mg每天2次组中位真实剂量强度是593 mg/day。

最常见(>10%)非血液学不良药物反应是皮疹,瘙痒,头痛,恶心,疲乏和肌肉痛。被观察到较不常见(≤10%和>5%)是上腹痛,脱发,便秘,腹泻,干皮肤,肌肉痉挛,关节痛,腹痛,周边水肿和虚弱和曾是轻度至中等严重程度,可处理和一般不需要减低剂量。1%患者中发生胸腔和心包积液。在0.4%患者中报道胃肠道出血。

300 mg每天2次治疗组1例患者(0.4%)观察到QTcF从基线增加>60 msec。无患者绝对QTcF >500 msec。

最常见血液学不良药物反应(所有级别)是骨髓抑制包括:187例血小板减少(17%),中性粒细胞减少(15%)和贫血(7%)。对3/4级实验室异常见表7。

7%患者观察到不良事件终止用药不管因果关系.

 

耐药或不能耐受的Ph+ CML-CP和CML-AP

单次开放多中心临床试验中,有Ph+ CML-CP和CML-AP对既往至少一种治疗耐药或不能耐受包括伊马替尼推荐剂量400 mg每天2次治疗(CML-CP=318;CML AP=120)总共438例患者。

中位暴露时间天数对CML-CP和CML-AP患者分别是245天(范围1-502)和138天(范围2-503)。中位剂量强度797 mg/day (范围145–1149)对慢性和加速期两种患者相似和相当于计划的400 mg每天2次给药。

CML-CP患者给药终止中位累计时间天数是18天(范围1-185),和对CML-AP患者给药终止中位时间天数是22天(范围1–163)。

CML-CP患者中最常报道不良药物反应(>10%)是皮疹,瘙痒,恶心,疲乏,头痛,便秘,腹泻和呕吐。常见严重药物相关不良反应 是血小板减少和中性粒细胞减少。

CML-AP患者中,最常报道不良药物反应(>10%)是皮疹,瘙痒和便秘。常见严重不良药物反应是血小板减少,中性粒细胞减少,肺炎,发热性中性粒细胞减少,白细胞减少,颅内出血,脂肪酶升高和发热。

报道突然死亡和QT延长。稳态时从基线最大平均QTcF变化是10 msec。2.1%患者观察到QTcF从基线增加>60 msec和3例患者(<1%)中观察到qtcf>500 msec。[见黑框警告和警告和注意事项(5.2和5.3和临床药理学(12.4))]。

11% of CML-CP和8% of CML-AP患者观察到为药物相关不良反应终止给药。

 

最频报道不良反应

5和6显示经受治疗-出现不良反应患者的百分率(除外实验室异常)不管与研究药物相互关系。列出了接受至少一剂Tasigna患者报道大于10%的不良反应。

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实验室异常

7 显示接受至少一剂Tasigna患者中经受治疗-出现3/4级实验室异常患者的百分率。

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6.2 来自临床试验的附加资料

推荐剂量Tasigna临床研究中患者报道以下不良反应。下列药物-相关不良反应是按照发生频数标题分级排序,以下常规首先最常见:常见(1% -10%),和不常见 (0.1%-1%)不良反应被俘获单次事件为频数不详。对实验室异常,非常常见事件(1/10)不包括在5和6也被报道。这些不良反应是包括基于有临床意义和在个类别中按严重性降序排列。

感染和虫染:常见:毛囊炎。不常见:上呼吸道感染(包括咽炎,鼻咽炎,鼻炎),肺炎、泌尿道感染、胃肠炎。频数不详:败血症、支气管炎、带状疱疹、念珠菌病、皮下脓肿,肛门脓肿、疔疮、足癣。

肿瘤良性,恶性和未说明:常见:皮肤乳头状瘤。频数不详:乳头状瘤。

血液和淋巴系统疾患:常见:发热性中性粒细胞减少、全细胞减少、淋巴细胞减少。频数不详:血小板增多、白细胞增多。

免疫系统疾患:频数不详:超敏性。

内分泌疾患:不常见:甲状腺机能亢进。频数不详:甲状腺机能减退、继发性甲状旁腺功能亢进症、甲状腺炎。

代谢和营养疾患:常见:电解质失衡(包括低镁血症、高钾血症、低钾血症、低钠血症、低钙血症、低磷酸盐血症、高磷酸盐血症)、糖尿病、高血糖、高胆固醇血症、高脂血症。不常见:脱水、食欲减低、食欲增加。频数不详:高尿酸血症、痛风、低血糖、血脂障碍。

精神疾患:常见:失眠、抑郁。不常见:焦虑。频数不详:定向障碍、精神混乱状态、记忆缺失、烦躁不安。

神经系统疾患:常见:眩晕、感觉减退、感觉异常。不常见:颅内出血、偏头痛、意识丧失(包括晕厥)、震颤、注意力干扰、感觉迟钝。频数不详:脑水肿、视神经炎、周围神经病变、昏睡、感觉障碍。

眼疾患:常见:眼出血、眼周水肿、眼瘙痒、结膜炎、干眼。不常见:视力障碍、视力模糊、视力下降、闪光幻觉、眼刺激。频数不详:视神经乳头水肿、复视、畏光、眼肿、睑缘炎、眼痛、脉络膜视网膜病变, 结膜出血, 过敏性结膜炎、结膜充血、眼充血、眼表面病、巩膜充血。

耳和迷路疾患:常见:眩晕。频数不详:听力受损、耳痛、耳鸣。

心脏疾患:常见:心绞痛、心律失常(包括房室阻滞、心脏扑动、期外收缩、心房颤动、心动过缓),心悸、心电图QT延长。不常见:心衰、心包积液、冠状动脉疾病、紫绀、心脏杂音。频数不详:心肌梗死、心室功能异常、心包炎、射血分数减低。

血管疾患:常见:高血压、脸红。不常见:高血压危象、血肿。频数不详:出血性休克、低血压、血栓形成。

呼吸,胸和纵隔疾患:常见:呼吸困难、劳累性呼吸困难、咳嗽、发声困难。不常见:肺水肿、胸腔积液、间质性肺病、胸膜痛、胸膜炎、鼻出血、咽喉痛、咽喉刺激。频数不详:肺动脉高压、哮鸣。

胃肠道疾患:常见:胰腺炎、腹部不适、腹胀、消化不良、胃肠气胀。不常见:胃肠道出血、黑便、口腔溃疡、胃食管反流、口腔炎、食道痛、味觉障碍、口干。 频数不详:胃肠道溃疡穿孔、腹膜后出血、呕血、胃溃疡、溃疡性食道炎、subileus、胃炎、痔疮、食管裂孔疝、直肠出血、牙敏感、牙龈炎。

肝胆疾患:常见:肝功能异常。不常见:肝炎、黄疸。频数不详:胆汁郁积、肝毒性、肝肿大。

皮肤和皮下组织疾患:常见:盗汗、湿疹、荨麻疹、脱发、红斑、多汗症、挫伤、痤疮、皮炎、干皮肤. 不常见:剥脱性皮疹、药疹、皮肤痛、瘀斑、面肿。频数不详:结节性红斑、皮肤溃疡、掌足红肿综合征、瘀斑、光敏性、皮肤囊、皮脂腺增生、皮肤萎缩、皮肤变色、皮肤脱落、皮肤色素沉着、皮肤增厚。

肌肉和结缔组织疾患:常见:肌肉骨骼胸痛、肌肉骨骼痛、腰胁痛。不常见:肌肉骨骼僵硬、肌肉软弱、关节肿胀。频数不详:关节炎。

肾和泌尿疾患:常见:pollakuria。不常见:排尿困难、尿急、夜尿症、尿频。频数不详:肾衰、血尿、尿失禁、色素尿。

生殖系统和乳腺疾患:不常见:乳腺痛, 男子女性型乳房, 勃起功能失常。频数不详:乳房硬结, 月经过多, 乳头肿胀。..

一般疾患和给药部位情况: 常见:发热、胸痛、疼痛(包括颈痛和背痛)、胸部不适。不常见:颜面水肿、重力性水肿、流感样不适、寒战、不适。频数不详:热感、局部水肿。

调查研究:常见:血淀粉酶增加、丙氨酸转移酶增加、血肌酐磷酸激酶增加、体重减轻。不常见:血红蛋白减低、血乳酸脱氢酶增加、血尿素增加。频数不详:肌钙蛋白增加、血钾减低、血非结合胆红素增加、血胰岛素增加、非常低密度脂蛋白增加、血甲状旁腺激素增加、血压增加。

 

6.3 上市后经验

Tasigna批准使用后期间曾报道以下另外不良反应。因为这些反应是从人群大小不确定自愿报道的,并非总能可靠估计其频数或确定与药物暴露因果相互关系。

Tasigna治疗耐药或不能耐受的CML患者中曾报道肿瘤溶解综合征病例。这些病例大多数存在恶性病进展,高白细胞计数和/或脱水。

 

7 药物相互作用

7.1 尼罗替尼对药物代谢酶和药物转运系统的影响

尼罗替尼在体外是一种CYP3A4,CYP2C8,CYP2C9,CYP2D6和UGT1A1的竞争性抑制剂,潜在增加被这些酶消除药物的浓度。在体外研究还提示尼罗替尼可能诱导CYP2B6,CYP2C8和CYP2C9,和减低被这些酶消除药物的浓度。

单剂量Tasigna与咪达唑仑[midazolam](CYP3A4底物)给予健康受试者增加咪达唑仑暴露30%。单剂量给予Tasigna至健康受试者不改变华法林[warfarin](CYP2C9底物)的药代动力学和药效动力学。未曾在体内确定Tasigna诱导代谢的能力,当Tasigna与治疗指数窄的这些酶底物共同给药时要小心对待。

尼罗替尼抑制人P-糖蛋白。如Tasigna与P-gp的底物药物给药时,很可能增加底物药物浓度,和小心对待。

 

7.2 抑制或诱导细胞色素P450 3A4酶的药物

尼罗替尼被CYP3A4进行代谢,和CYP3A4强抑制剂或诱导剂的同时给药可能显著增加或降低尼罗替尼浓度。应避免Tasigna与强CYP3A4抑制剂给药[见剂量和给药方法(2.2)]。Tasigna与是CYP3A4的强诱导剂的药品和草药制品同时使用很可能减低对尼罗替尼的暴露至临床上有意义程度,所以,患者接受Tasigna,应选择同时使用对CYP3A4诱导作用较低的另外治疗药物。

酮康唑:健康受试者中接受酮康唑[ketoconazole],一种CYP3A4抑制剂,在400 mg每天1次共6天,对尼罗替尼全身暴露(AUC)增加约3-倍[见黑框警告和警告和注意事项(5.7)]。

利福平:健康受试者中接受CYP3A4诱导剂,利福平[rifampicin],在600 mg每天共12天,对尼罗替尼全身暴露(AUC)减低约80%。

 

7.3 影响胃pH的药物

尼罗替尼有pH-依赖性溶解度,在较高pH降低溶解度。药物例如抑制胃酸分泌升高胃pH的质子泵抑制剂可能减低尼罗替尼溶解度和减低其生物利用度。健康受试者中,单次400 mg剂量Tasigna与艾美拉唑[esomeprazole](一种质子泵抑制剂)在40 mg每天多次共同给药减低尼罗替尼AUC 34%。增加Tasigna剂量与这类药物共同给药时很可能不能补偿丢失的暴露。因为质子泵抑制剂影响上胃肠道延长时间分开剂量可能不能消除相互作用。应谨慎同时使用质子泵抑制剂与Tasigna,如需要用H2阻断剂或某种抗酸药, H2阻断剂和Tasigna间的剂量或抗酸剂和Tasigna间的剂量应分开至少几个小时。但是,未曾进行临床研究评价H2 阻断剂或抗酸药对尼罗替尼药代动力学的影响。

 

7.4 抑制药物转运系统药物

尼罗替尼是一种流出转运蛋白P-糖蛋白(P-gp,ABCB1)的底物,如Tasigna与抑制P-gp药物给药,很可能增加尼罗替尼的浓度,和应小心对待。

 

7.5 可能延长QT间期的药物

应避免Tasigna与可能延长QT间期例如抗心律失常药物给药[见剂量和给药方法(2.2)]。

 

8 在特殊人群中使用

8.1 妊娠

妊娠类别D[见‘警告和注意事项’节]

根据其作用机制和动物内发现,当给予妊娠妇女时Tasigna可能致胎儿危害。在妊娠妇女中没有适当和对照良好的研究。应劝告妇女用妊娠时避免怀孕。如妊娠时服用此药或用药时患者妊娠,应告知患者对胎儿潜在危害。

在妊娠大鼠和兔中在器官形成期分别给予口服剂量10,30,100 mg/kg/day,和30,100,300 mg/kg/day研究尼罗替尼对胚胎胎畜发育的影响。在大鼠中,尼罗替尼剂量100 mg/kg/day(约等于患者剂量400 mg每天2次时AUC的5.7倍)伴随母体毒性(减低妊娠体重,妊娠子宫重量,净增重,和食耗量)。尼罗替尼剂量≥30 mg/kg/day(约等于患者剂量400 mg每天2次时AUC的2倍)导致胚胎-胎鼠毒性如显示为再吸收和植入后丢失增加,而100 mg/kg/day时减低活胎鼠数。在兔中,在300 mg/kg/day(根据AUC约为人暴露一半)母体毒性是伴随死亡率,流产,减低妊娠体重和减少食耗量。在剂量300 mg/kg/day观察到胚胎毒性(增加再吸收)和次要骨骼异常。不认为尼罗替尼致畸胎。

当妊娠大鼠在器官形成期和至哺乳给予尼罗替尼,不良效应包括较长妊娠期,降低幼畜体重直至断奶和当幼畜成熟时减低生育力指数,所有在母体剂量360 mg/平方米(根据体表面积约等于临床剂量400 mg每天2次的0.7倍)。在剂量达120 mg/平方米(根据体表面积约等于临床剂量400 mg每天2次的0.25倍)母畜或幼畜均未见不良效应。

 

8.3 哺乳母亲

不知道尼罗替尼是否被排泄至人乳中。在哺乳大鼠中一项研究显示尼罗替尼被排泄至乳。因为许多药物被排泄至人乳和因为哺乳婴儿来自Tasigna潜在严重不良反应,应做出决策是否终止哺乳或终止药物,考虑到药物对母亲的重要性。

 

8.4 儿童使用

尚未确定在儿童患者中的安全性和有效性。

 

8.5 老年人使用

Tasigna的临床试验中(新诊断的Ph+CML-CP和耐药或不能耐受的Ph+CML-CP和CML-AP患者),约12%和30%患者是65或以上。新诊断的Ph+ CML-CP患者:年龄<65岁患者和>65岁患者间主要分子学反应无差别。有耐药或不能耐受的CML-CP患者:年龄<65岁患者和>65岁患者间主要细胞遗传学反应率无差别。有耐药或不能耐受的CML-AP患者:年龄<65岁患者主要血液学反应率为31%而>65岁患者为15%。

患者65岁与<65岁患者比较安全性未观察到重要差别。

 

8.6 心脏疾患

在临床试验中,除外有未控制或显著心血管病史,包括近期心肌梗死,充血心力衰竭,不稳定性心绞痛或临床上显著的心动过缓患者。对有相关心脏病患者应谨慎对待。[见黑框警告和警告和注意事项(5.2)]。

 

8.7 肝受损

有肝功能受损患者中尼罗替尼的暴露增加。在一项有轻度至严重肝受损受试者的研究中,给予单剂量200 mg的Tasigna后,有轻度(Child-Pugh类别A,计分5-6),中度(Child-Pugh类别B,计分7-9)和严重肝受损(Child-Pugh类别C,计分10-15)受试者与对照组比较平均AUC值分别增加35%,35%和56%。表8总结了在这项研究中应用的Child-Pugh肝功能分类。建议有肝受损患者用较低的开始剂量而对这些患者应严密监视QT间期[见黑框警告,剂量和给药方法(2)和警告和注意事项(5.9)]。

图片.png 

8.8 肾受损

未曾在有肾功能受损患者中进行临床研究。临床研究已排除血清肌酐浓度 > 正常范围上限1.5倍的患者。

因为尼罗替尼及其代谢物不是肾排泄的,预计在有肾受损患者中机体总清除率无减低。

 

10 药物过量

曾报道用尼罗替尼过量,其中未说明数量的Tasigna胶囊与酒精和其它药物被联合摄入。事件包括中性粒细胞减低,呕吐,和倦睡。在过量事件中,应观察患者和给予适当支持疗法。

 

11 描述

Tasigna(尼罗替尼)属于被称为激酶抑制剂药理学类别药物。

尼罗替尼药物物质,一种单水化物单盐酸盐,是白色至浅黄色至略微苍黄色粉有无水分子式和相对分子量,分别为C28H22F3N7O?HCl ?H2O和584。尼罗替尼在水溶液中的溶解度随pH增加而下降。尼罗替尼无光学活性。测得其pKa1为2.1;估算pKa2为5.4。

 

尼罗替尼的化学名为4-methyl-N-[3-(4-methyl-1H-imidazol-1-yl)-5-(trifluoromethyl)phenyl]-3-[[4-(3-pyridinyl)-2-pyrimidinyl] amino]- benzamide,  单盐酸盐,一水化物。结构如下:

图片.png 

Tasigna(nilotinib)胶囊为口服使用,含150 mg或200 mg尼罗替尼游离碱,无水(为盐酸盐,一水化物)有以下无活性成分:胶态二氧化硅,交聚维酮,乳糖一水化物,硬脂酸镁和polyoxamer 188。胶囊含明胶,氧化铁(红),氧化铁(黄),氧化铁(黑)和二氧化钛。

 

12 临床药理学

12.1 作用机制

尼罗替尼是一种Bcr-Abl激酶的抑制剂。尼罗替尼结合至和稳定化Abl蛋白的激酶结构区的无活性构象。在体外,尼罗替尼抑制Bcr-Abl介导的鼠类白血病细胞株和衍化从Ph+ CML患者人细胞株的增殖。在分析的条件下,在32/33株受试的突变中,尼罗替尼能克服Bcr-Abl激酶突变造成的伊马替尼耐药。在体内中,尼罗替尼减小鼠类Bcr-Abl异种移植模型中肿瘤大小。尼罗替尼抑制以下激酶的自身磷酸化如IC50值所示:Bcr-Abl(20-60 nM),PDGFR(69 nM),c-Kit(210 nM),CSR-1R(125-250 nM)和DDR(3.7 nM)。

 

12.3 药代动力学

吸收和分布:

在口服后3小时达到尼罗替尼的峰浓度。

稳态尼罗替尼暴露依赖于剂量,当每天给药剂量水平高于400 mg时,全身暴露的增加低于剂量正比例。400 mg每天给药2次与800 mg每天给药1次比较,稳态时,每天血清暴露于尼罗替尼较高35%。在跨越12个月期间平均稳态尼罗替尼谷和峰浓度没有变化。当剂量从400 mg每天2次增加至600 mg每天2次时,尼罗替尼的暴露没有意义的增加。

当与进餐给药时,尼罗替尼的生物利用度增加。与空腹状态比较, 在高脂肪餐后30分钟给药时全身暴露(AUC)增加82%。

尼罗替尼的血与血清比值是0.68。根据体外实验血清蛋白结合约为98%。.

胃全切除患者与未曾进行手术患者比较尼罗替尼的稳态中位谷浓度减低53%。[见警告和注意事项(5.10)].

 

药代动力学,代谢和排泄:

来自多次给药药代动力学研究用每天给药表观消除半衰期估计值约为17小时。尼罗替尼AUC患者间变异为32%至64%。第8天达到稳态。对每天给药首次给药和稳态间对尼罗替尼血清暴露增加约为2-倍而对每天给药2次增加3.8-倍。

在健康受试者中鉴定的主要代谢通路是氧化作用和羟基化作用。尼罗替尼是血清中主要的循环组分。没有一种代谢物对尼罗替尼的药理学活性有显著贡献。

在健康受试者中给予单剂量放射性标记尼罗替尼后,在7天内90%以上的给予剂量被消除,主要在粪中(剂量的93%),母药占剂量的69%。

年龄,体重,性别,或种族来源对尼罗替尼的药代动力学没有显著影响。

 

药物-药物相互作用:

在一项1期试验中,尼罗替尼400 mg每天2次与伊马替尼每天400 mg或每天2次400 mg联用,尼罗替尼的AUC 增加30%-50%而伊马替尼增加约20%。

 

12.4 QT/QTc延长

在一项健康受试者安慰剂对照研究中,被设计评估Tasigna对QT间隔的效应, Tasigna给药伴有浓度-依赖的QT延长;最大平均安慰剂-校正QTcF从基线的变化为18 msec(单侧95% CI上限:26 msec)。在健康受试者的QT研究中未包括阳性对照。血浆峰浓度在QT研究中比单组研究中纳入患者观察到较低26%。[见黑框警告,警告和注意事项(5.2)和临床研究(14)]。

 

12.5 药物基因组学

Tasigna可增加胆红素水平。一项97例患者的药物基因组学分析评价在Tasigna治疗期间UGT1A1的多态性和其潜在伴有高胆红素血症。在本研究中,(TA)7/(TA)7基因型相对于(TA)6/(TA)6和(TA)6/(TA)7基因型伴有统计明显的高胆红素血症风险增加。然而,在(TA)7/(TA)7基因型(UGT1A1*28)患者中观察到最大的胆红素增高[见警告和注意事项(5.5)]。

 

13 非临床毒理学

13.1 癌发生, 突变发生, 生育力受损

尚未进行用尼罗替尼的致癌性研究。

在细菌突变发生(Ames)试验中尼罗替尼不是致突变剂,在人淋巴细胞染色体畸变分析中不是致畸变剂,在L5178Y小鼠淋巴瘤细胞中不诱发DNA损伤(彗星试验),在体内大鼠骨髓 微核分析用2个口服处理剂量直至2000 mg/kg/剂也没有诱裂作用.

大鼠中剂量直至180 mg/kg(对雄性和雌性分别相当于患者剂量400 mg每天2次时AUC约4-7倍)或兔中300 mg/kg(相当于患者剂量400 mg每天2次时AUC的约一半) 对雄性或雌性大鼠和雌性兔交配或生育力没有影响。Tasigna对人生育力的影响不知道。在一项研究中雄性和雌性大鼠交配前期间和交配期和然后交配,和给予妊娠大鼠连续至妊娠第6天,被尼罗替尼口服剂量20?180 mg/kg/day处理(相当于患者剂量400 mg每天2次AUC的约1-6.6倍),所有试验剂量,尼罗替尼增加植入后丢失和早期再吸收,和减低活胎畜数和窝大小。

 

14 临床研究

新诊断的Ph+ CML-CP

在用细胞遗传学证实的新诊断的Ph+CML-CP成年患者中进行一项单次开放,多中心,随机化试验确定Tasigna相比格列卫的疗效。患者是6个月内诊断和既往对CML-CP未治疗过,除了用羟基脲和/或阿那格雷。疗效是根据总共846例患者[伊马替尼400 mg每天1次组283例患者,尼罗替尼300 mg每天2次组282例患者,尼罗替尼400 mg每天2次组281例患者]。

伊马替尼组中位年龄46岁和两个尼罗替尼组为47岁,伊马替尼400 mg每天1次尼罗替尼300 mg每天2次和尼罗替尼400 mg每天2次治疗组分别有≥65岁患者12%, 13%和10%。所有组男性患者略多于女性(伊马替尼400 mg每天1次尼罗替尼300 mg每天2次和尼罗替尼400 mg每天2次各治疗组分别为56%, 56%和62%)。所有患者中60%以上高加索人,和25%为亚裔。

当所有846例患者完成12个月治疗(或早期终止)时进行主要资料分析。全部三治疗组的治疗中位时间是18.6个月。研究仍在进行。

主要有效性终点是研究药物开始使用后在12个月时主要分子学反应(MMR)。主要分子学反应被定义为用国际尺度RQ-PCR测量BCR-ABL/ABL % ≤ 0.1%,相当于BCR-ABL转录物从标准化基线减低≥3个对数单位。表9中总结疗效终点如下:

用尼罗替尼组2例患者进展至或加速期或原始母细胞危象而用伊马替尼组17例患者进展至或加速期或原始母细胞危象。

图片.png 

耐药或不能耐受的Ph+ CML-CP和CML-AP患者

在伊马替尼-耐药或-不能耐受的CML患者对慢性和加速期病有分开队列中一项开放多中心研究进行评价Tasigna的疗效和安全性(400 mg每天2次)。伊马替尼耐药性的定义包括:未能达到完全血液学反应(在3个月),细胞遗传学反应(在6个月)或主要细胞遗传学反应(在12个月)的失败,或既往细胞遗传或血液学反应后疾病进展。对伊马替尼不能耐受被定义为:研究纳入时由于毒性和缺乏主要细胞遗传学反应而终止治疗。数据截止时,被纳入280例CML-CP患者最短随访6个月和105例CML-AP患者最短随访4个月。其中,232例CMLCP患者和所有CML-AP患者被评价疗效。在项研究中,约50%的CML-CP和CML-AP患者是男性,超过80%是高加索人,和约30%年龄65岁或以上。

总之,73%患者是伊马替尼耐药而27%是伊马替尼不能耐受。既往伊马替尼治疗中位时间大约是31个月。既往治疗包括85%患者中羟基脲,干扰素62%和干细胞或骨髓移植8%。既往伊马替尼中位最高剂量对CML-CP患者为600 mg/day和对CML-AP患者800 mg/day,而所有患者的77%既往伊马替尼最高剂量为600 mg/day,有44%患者接受伊马替尼剂量800 mg/day。

CML-CP患者中尼罗替尼治疗的中位时间是8.7个月和CML-AP患者中5.6个月。疗效终点CML慢性期中是未证实主要细胞遗传学反应(MCyR)其中包括完全和部分细胞遗传反应。

加速期CML中疗效终点为证实的血液学反应(HR),定义为或完全血液学反应(CHR)或没有白血病的证据(NEL)。表10中报道了对CML-CP和CML-AP患者的反应率。

图片.png 

CML-CP和CML-AP反应的中位时间未曾达到。基于当前随访,59%有重要细胞遗传学反应的CML-CP患者有反应时间至少6个月。基于当前随访,63%证实血液学反应的CML-AP患者有反应时间至少6个月。

伊马替尼失败后,在19%慢性期患者和25%加速期评价突变的CML患者中,注意到有24种不同的BCR-ABL突变。伴伊马替尼耐药患者隐藏多种多样BCR-ABL突变,除了T315I,对Tasigna反应。

 

16 如何供应/贮存和处置

Tasigna(nilotinib)150 mg胶囊是红色不透明应明胶胶囊,1号大小黑色轴向印记“NVR/BCR”Tasigna (nilotinib)200 mg胶囊是淡黄色不透明应明胶胶囊,0号大小红色轴向印记“NVR/TKI”Tasigna胶囊在泡包装内供应。

150 mg

4泡纸盒包装(4×28粒)………………………….…….NDC 0078-0592-87

28粒胶囊泡……………………………………….…….NDC 0078-0592-51

200 mg

4泡纸盒包装(4×28粒) ………………………….…….NDC 0078-0526-87

28粒胶囊泡……………………………………….…….NDC 0078-0526-51

每个泡包装各含28胶囊,在早晨和傍晚各2粒间隔12小时共7天。

Tasigna (nilotinib)胶囊应贮存在25°C (77°F);外出旅行允许15°–30°C (59°–86°F) [见美国药典控制室温]。




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