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药品说明书

 

甲磺酸伊马替尼说明书

 

请仔细阅读说明书并在医师指导下使用。

 

【药品名称】

通用名称:甲磺酸伊马替尼

英文名称:Imatinib Mesylate Tablet

 

【成份】

本品活性成份为甲磺酸伊马替尼。

化学名称:4-[(4-甲基-1-哌嗪)甲基]-N-[4-甲基-3-[[4-(3-吡啶)-2-嘧啶]氨基]苯基]-苯胺甲磺酸盐

化学结构式:

分子式:C29H31N7O.CH4SO3

分子量:589.7

 

【适应症】

-用于治疗费城染色体阳性的慢性髓性白血病(Ph+CML)的慢性期、加速期或急变期。

-用于治疗不能切除和/ 或发生转移的恶性胃肠道间质肿瘤(GIST)的成人患者。

 

【规格】

0.1g

 

【用法用量】

治疗应由对慢性髓性白血病或GIST有治疗经验的医师进行。

甲磺酸伊马替尼应在进餐时服用,并饮一大杯水。

通常成人每日一次,每次400mg600mg,以及日服用量800mg400mg剂量每天2次(在早上及晚上)。儿童和青少年每日一次或分两次服用(早晨和晚上)。

不能吞咽药片的病人(包括儿童),可以将药片分散于不含气体的水或苹果汁中(100mg 片约用50ml,400mg约用200ml)

应搅拌混悬液, 一旦药片崩解完全应立即服用。

 

CML病人的治疗剂量

本品用于CML一线治疗主要依据国外研究报道。

成人

对慢性期患者甲磺酸伊马替尼的推荐剂量为400mg/日,急变期和加速期患者为600mg/日。

对于WBC50000/ μlCML患者的一线治疗,治疗经验仅限于曾接受过羟基脲治疗的病人。该治疗开始可能需要加上甲磺酸伊马替尼治疗。

只要有效,就应持续用药。

没有严重药物不良反应且如果血象许可,在下列情况下剂量可考虑从400mg/ 日增加到600mg/ 日,或从600mg/ 日增加到800mg/ 日:疾病进展、治疗至少3个月后未能获得满意的血液学反应,治疗12个月后已取得的血液学反应消失。

 

3岁以上儿童及青少年

本品用于3岁以上儿童及青少年主要依据国外临床研究数据。

到目前为止,儿童患者的用药经验有限。依据成人的剂量,推荐日剂量为:慢性期260mg/m2(最大剂量:400mg)、加速期和急变期340mg/m2( 最大剂量:600mg) 制订儿童患者的每日推荐剂量,计算所得剂量一般应接近或在100mg 左右,12 岁以下儿童的剂量一般应尽可能接近或在50mg左右。

尚无3岁以下儿童治疗的经验。

 

GIST病人的治疗剂量

对不能切除和/ 或转移的恶性GIST患者, 甲磺酸伊马替尼的推荐剂量为400mg/日。

在治疗后未能获得满意的反应,如果没有药物不良反应,剂量可考虑从400mg/日增加到600mg/日。

治疗时间

对于GIST病人,甲磺酸伊马替尼应持续治疗,除非病情进展。

 

出现不良反应后剂量的调整

如果接受甲磺酸伊马替尼治疗过程中出现严重非血液学不良反应(如严重水潴留),应停药,直到不良反应消失,然后再根据该不良反应的严重程度调整剂量。

 

严重肝脏毒性时剂量的调整

如胆红素升高>正常范围上限3倍或转氨酶升高>正常范围上限5 倍,宜停止服用甲磺酸伊马替尼,直到上述指标分别降到正常范围上限的1.52.5倍以下。

以后甲磺酸伊马替尼治疗可以减量后继续服用。成人每日剂量应该从400mg 减少到300mg,或从600mg减少到400mg;儿童和青少年从260mg/m2减少到200mg/m2或从340mg/m2减少到260mg/m2

 

中性粒细胞减少或血小板减少时剂量的调整

加速期或急变期(起始剂量600mg/ 日或儿童和青少年340mg/m2/ 日):如果出现严重中性粒细胞和血小板减少(中性粒细胞<0.5×109/L和/或血小板<10×109/L=,应确定是否血细胞减少症与白血病有关(抽取骨髓或活检),如果血细胞减少症是由白血病引起的,建议剂量减少到400mg/ 日或儿童和青少年260mg/m2/ 日。如果血细胞减少持续2 周,则进一步减少剂量至300mg/日或儿童和青少年200mg/m2/日,如血细胞减少持续4周,应停药,直到中性粒细胞1× 109/L 和血小板 20 × 109/L。再用时剂量为300mg/日;或儿童和青少年200mg/m2/日。

CML慢性期及GIST患者(起始剂量400mg/日或儿童和青少年260mg/m2/ 日):当中性粒细胞<1.0×109/L和/或血小板<50×109/L时应停药,在中性粒细胞1.5×109/L和血小板75×109/L时才应该恢复用药,治疗可恢复为剂量400mg/ 日或儿童和青少年260mg/m2/ 日。如果再次出现危急数值,治疗中断后的重新治疗剂量减至300mg/ 日或儿童和青少年200mg/m2/日。

 

肝功能损害患者的剂量

轻、中度肝功能损害者推荐使用最小剂量400mg/天。目前尚无严重肝功能损害患者(胆红素>正常范围的3倍)使用剂量为400mg/ 天的数据资料。这些患者应在认真权衡风险评估后,再使用本品。

 

肾功能衰竭患者的剂量

伊马替尼的肾清除可以忽略。由于这个原因,预计对肾功能损害患者的全身清除率没有减少。然而,对严重肾功能损害的病人仍需特别注意。

 

老年患者的剂量

对老年患者没有特别的调整剂量。

 

【不良反应】

晚期恶性肿瘤患者可能会出现相互混杂的临床症状,但由于它们与潜在疾病、疾病进展、以及同时服用多种药物有关,因此常难以明确它们的因果关系。

一般来说,包括儿科在内的CML患者长期每日口服格列卫®的耐受性较好。大多数成年患者在治疗的某一时间点会发生不良事件,但绝大多数为轻至中度,且临床试验中仅2.4%的新诊断患者、4%干扰素治疗失败的慢性期晚期患者、4%干扰素治疗失败的加速期患者以及5%干扰素治疗失败的急变期患者因药物相关性不良事件导致治疗中断。GIST研究中,4%的患者因药物相关性不良事件而中断格列卫®治疗。

所有适应症患者发生的不良反应相似,仅有两种情况例外:GIST患者发生骨髓抑制较少,肿瘤内出血仅在GIST患者中观察到(见【注意事项】)。最常报告的与药物治疗相关的不良事件有轻度恶心、呕吐、腹泻、肌痛、肌肉痛性痉挛及皮疹,这些不良事件均容易处理。所有研究中均报告有浮肿,最初可表现为眶周或下肢浮肿。但严重浮肿少见,并且经利尿剂、其它支持疗法、或某些患者通过降低格列卫®剂量后均可缓解。

多种不良事件如胸腔积液、腹水、肺水肿以及伴或不伴浮肿的体重快速增加均可统称为"潴留"

这些不良事件可通过暂时停用格列卫®/或使用利尿剂和/ 或适当的支持疗法缓解。但少数事件是重度或威胁生命的,个别急变期患者因复杂的胸腔积液、充血性心力衰竭及肾衰竭而死亡。

不良反应(表1和表2)按发生率排列,首先是发生率最高的,采用下述规定:很常见( 1/10);常见( 1/100,<1/10=;不常见( 1/1000,<1/100=;罕见( 1/10,000,<1/1000=;非常罕见(<1/10,000=,包括个案报告。

 

以下不良反应为CMLGIST临床研究中的发生率。

全身性异常

很常见:水潴留、周围浮肿(56%)、疲劳(15%

常见:乏力、发热、全身水肿、寒战、僵直、畏寒

不常见:胸痛、不适、出血

传染病/感染

不常见:败血症、肺炎1、单纯疱疹、带状疱疹、上呼吸道感染、胃肠炎、鼻咽炎、鼻窦炎、蜂窝组织炎、流感、泌尿系统感染

罕见:真菌感染

血液与淋巴系统异常

很常见:中性粒细胞减少(14%)、血小板减少(14%)和贫血(11%)

常见:全血细胞减少、发热性中性粒细胞减少

不常见:血小板增多、淋巴细胞减少、骨髓抑制、嗜酸粒细胞增多、淋巴结病

罕见:溶血性贫血

代谢和营养失衡

常见:食欲不振

不常见:脱水、高尿酸血症、低钾血症、食欲增加、食欲降低、痛风、低磷酸盐血症、高钙血症、高血糖症、低钠血症

罕见:高钾血症、 高镁血症

精神异常

常见:失眠

不常见:抑郁、焦虑、性欲降低

罕见:意识模糊

神经系统异常

很常见:头痛211%)

常见:头晕、味觉障碍、感觉异常、感觉减退不常见:脑溢血、晕厥、周围神经病变、嗜睡、偏头痛、记忆损害、坐骨神经痛、腿多动综合征、震颤

罕见:脑水肿、颅内压增高、惊厥、视神经炎

眼部异常

常见:眼睑水肿、结膜炎、流泪增多、视力模糊、结膜下出血、眼干

不常见:眼刺激症状、眼痛、眶周浮肿、巩膜出血、视网膜出血、眼睑炎、黄斑水肿

罕见:视神经乳头水肿、玻璃体出血、青光眼、卡他症状

耳和迷路异常

不常见:头晕、耳鸣、听力丧失

心脏异常

不常见:心悸、充血性心力衰竭3、肺水肿、心动过速

罕见:心律失常、房颤、心跳骤停、心肌梗塞、心绞痛、心包积液、心包炎、急性心压塞

血管异常

常见:潮红4、出血4

不常见:血肿、高血压、低血压、四肢发冷、雷诺氏现象

罕见:血栓/栓塞

呼吸道、胸和纵隔异常

常见:鼻衄、呼吸困难、咳嗽

不常见:胸腔积液5、咽喉痛、咽炎

罕见:胸膜痛、肺纤维变性、间质性肺炎、肺动脉高压、肺出血

非常罕见:过敏性休克

消化系统异常

很常见:恶心(51%)、呕吐(25%)、腹泻(25%)、消化不良(13%)、腹痛614%

常见:腹胀、胀气、便秘、胃食道返流、口干、胃炎、口腔溃疡

不常见:口腔炎、胃肠道出血7、黑便、腹水、胃溃疡、嗳气、食管炎、呕血、唇炎、吞咽困难、胰腺炎

罕见:结肠炎、憩室炎、肠梗阻、肿瘤出血/ 肿瘤坏死(特别是GIST患者)、胃肠穿孔、肠炎

肝胆系统异常

常见:肝酶升高

不常见:黄疸、肝炎、高胆红素血症

罕见:肝衰竭9、肝坏死9

皮肤和皮下组织异常

很常见:周身浮肿(32%)、皮炎/ 湿疹/ 皮疹(26%)

常见:颜面浮肿、眶周浮肿、瘙痒、红皮症、皮肤干燥、脱发、毛发稀少、盗汗、光过敏反应

不常见:脓疱疹、瘀斑、挫伤、多汗、荨麻疹、指甲断裂、紫癜、唇炎、皮肤色素沉着过多、皮肤色素沉着过少、牛皮癣、剥脱性皮炎、大疱疹、易瘀伤、毛囊炎、瘀斑

罕见:急性发热性中性粒细胞皮病(Sweet 综合征)、血管神经性水肿、小疱疹、指甲褪色、多形性红斑、白细胞碎裂性血管炎 Stevens-Johnson综合征

骨骼肌、结缔组织和骨异常

很常见:肌痉挛、疼痛性肌痉挛(36%)、骨骼肌肉痛包括肌痛(14%)、关节痛、骨痛8

常见:关节肿胀

不常见:坐骨神经痛、关节肌肉僵硬

罕见:无血管坏死/髋关节坏死、肌无力、关节炎

肾和泌尿系统异常

不常见:肾功能衰竭、肾区痛、尿频、血尿

生殖系统和乳房异常

不常见:男性乳房女性化、勃起功能障碍、乳房增大、阴囊水肿、月经过多、经期紊乱、乳头疼痛、性功能障碍

检查异常

很常见:体重增加

常见:体重减轻

不常见:血碱性磷酸酶增加、血肌酸磷酸激酶增加、血肌酸和血乳酸脱氢酶增加

罕见:血淀粉酶升高

 

注:1 肺炎的不良反应在发生进展的CMLGIST患者中最常见。

2 GIST患者中,头痛是最常见的不良反应。

3 以患者-年为基础的报告中,发生在进展的CML患者中的心脏事件较CML慢性期患者更常见,包括充血性心力衰竭。

4 GIST患者中,潮红是最常见出现不良反应,而GIST和发生进展的CMLCML-APCML-BC)患者中出血(血肿、出血)是最常出现的不良反应。

5 GIST患者和发生进展的CMLCML-APCMLBC)患者中胸腔积液较CML慢性期患者群更常见。

6/7 腹痛和胃肠道出血的不良反应在GIST患者中最常见。

8 CML 患者中肌肉骨骼痛及相关不良事件多于GIST患者。

9 已有因肝衰竭和肝坏死导致死亡的病例报道。

 

以下为上市后临床应用中发生的不良反应报告,由于这些不良反应报告来自于样本量不确定的研究,故这些不良反应频率或与伊马替尼暴露量间的因果关系的可信度是不确定的。

神经系统异常

不常见:脑水肿

眼部异常

罕见:玻璃体出血

心脏异常

罕见:心包炎、心包填塞

血管异常

不常见:血栓/栓塞

非常罕见:过敏性休克

呼吸道、胸和纵隔异常

不常见:急性呼吸衰竭1、间质性肺炎

消化系统异常

不常见:肠梗阻、肿瘤出血/肿瘤坏死、胃肠穿孔2

罕见:憩室炎

骨骼肌、结缔组织和骨异常

罕见:无血管坏死/髋关节坏死

 

注:1 已有晚期疾病、严重感染和其它严重合并症引起死亡的病例报道

2 已有胃肠穿孔引起死亡的病例报道

 

实验室检查异常

血液系统

CML患者中,所有研究均报告有血细胞减少,尤其是中性粒细胞减少和血小板减少,以750mg大剂量时发生率较高(Ⅰ期试验)。然而血细胞减少的发生率也明显取决于疾病分期。新诊断CML患者血细胞减少的发生率要小于其他CML患者。34级中性粒细胞减少(ANC1.0x109/L)和血小板减少(血小板计数<50x109/L),在急变期和加速期的发生率(中性粒细胞减少和血小板减少的发生率分别为59%61%44%63%)较新诊断慢性期患者(中性粒细胞减少发生率为16.7%,血小板减少发生率为8.9%)高46倍。新诊断慢性期CML患者中4级中性粒细胞减少(ANC1.0x109/L)和血小板减少(血小板计数<50x109/L)的发生率分别为3.6%和<1%。中性粒细胞减少和血小板减少的中位持续时间分别为23 周和34 周。对于这类事件,一般可通过降低剂量或暂停用药而缓解,仅个别病例需为此而长期停药。儿童CML患者最常见毒性反应为3 4 级血细胞减少,包括中性粒细胞减少、血小板减少和贫血。这些毒性反应通常发生在首次治疗的前几个月。

GIST患者,出现3级和4级贫血的发生率分别为5.4%0.7%,这些患者中至少有一部分是与胃肠道或肿瘤内出血有关。3 级和4 级中性粒细胞减少的发生率分别为7.5%2.7%3 级血小板减少的发生率为0.7%。没有患者发生4级血小板减少。全血细胞和中性粒细胞计数降低主要发生在治疗的最初6 周,以后细胞计数保持相对稳定。

生化检查

CML 患者显著的转氨酶升高(< 5%)或胆红素升高(< 1%)不常见,其能够通过减量或停药(中位持续时间约为一周)。只有不到1%的患者因肝功能实验室检查异常而长期停药。GIST患者(B2222研究)中,6.8%的患者出现34级血清谷丙转氨酶(SGPT )升高,4.8%出现34级血清谷草转氨酶(SGOT) 升高。胆红素升高的发生率小于3%。

也可见到细胞溶解性、胆汁淤积性肝炎或肝衰竭病例,其中有些是致死性的。

 

【禁忌】

对本药活性物质或任何赋形剂成份过敏者禁用。

 

【注意事项】

对有心血管疾病危险或有心脏疾病的患者应严密监测,在治疗期间,病人有明显的心衰症状应全面检查,并根据临床症状进行相应治疗。

甲磺酸伊马替尼治疗第一个月宜每周查一次全血象,第二个月每两周查一次,以后则视需要而定(如每23个月查一次)。若发生严重中性粒细胞或血小板减少,应调整剂量(见【用法用量】)。

开始治疗前应检查肝功能(转氨酶、胆红素和碱性磷酸酶),随后每月查一次或根据临床情况决定,必要时应调整剂量。对轻、中、重肝功能损害患者应监测其血象和肝酶。(见【用法用量】,【不良反应】和【药代动力学】)。肝功能衰竭患者甲磺酸伊马替尼的暴露量可能会增加,肝功损害者慎用本品。严重肝功能衰竭者在认真进行危险- 效益比评估后,才能使用甲磺酸伊马替尼(见【用法用量】)。应谨记GIST患者可能有肝转移,从而增加肝功能的损害。曾有一位常规服用对乙酰氨基酚治疗发热的患者死于急性肝衰竭。尽管准确的死因目前尚不知,同时服用甲磺酸伊马替尼和对乙酰氨基酚时需谨慎(见【药物相互作用】)。

伊马替尼与大剂量化疗药合用时,已观察到一过性的肝毒性,患者转氨酶升高并出现高胆红素血症。化疗合用伊马替尼时,可能引起肝功能不全,要注意监测肝功能(见【不良反应】)。

同时服用甲磺酸伊马替尼和CYP3A4诱导剂(见【药物相互作用】)可显著降低伊马替尼的总暴露量,因此增加潜在治疗失败的危险。因此应避免甲磺酸伊马替尼与CYP3A4诱导剂合用。

大约有2.5%新诊断CML患者服用甲磺酸伊马替尼时发生严重水潴留(胸水、水肿、肺水肿、腹水和浅表浮肿),因此建议定期监测体重。应仔细评价体重的增加,必要时采取适当的支持治疗。特别是儿童患者,水潴留可能不出现可以识别的水肿。

水潴留可以加重或导致心衰,目前尚无严重心衰病人(按纽约心脏学会分类法的Ⅲ~Ⅳ级)临床应用甲磺酸伊马替尼的经验,对这些患者用本药要谨慎,青光眼的患者也应慎用(见【不良反应】)。

已证实某些嗜酸性粒细胞增多综合征(HES) 伴有心脏损害的患者,有个案报道心源性休克/ 左心室功能紊乱与使用伊马替尼有关。据报道,可以通过全身使用类固醇激素、循环支持治疗和暂时停用伊马替尼使病情逆转。骨髓增生异常/ 骨髓增生性疾病及系统性肥大细胞增生症可能与高嗜酸性粒细胞浓度有关。因此应考虑对HES/CEL的患者,MDS/MPD或高嗜酸性粒细胞引起SM的患者进行超声心动图检查及血清肌钙蛋白的测定。如果出现任何一项测量结果异常,应预防性的使用全身类固醇治疗(1-2mg/kg)1-2 周,并同时使用伊马替尼进行治疗。

GIST临床试验中,报告有8例病人(5.4%)出现胃肠道出血和4 例病人(2.7%)出现肿瘤内出血。根据肿瘤的部位不同,肿瘤内出血可能发生在腹腔内,也可能发生在肝内。这类病人的肿瘤内出血也有可能表现为胃肠道出血,因此,在治疗开始阶段应监测病人的胃肠道症状。

实验室检查

格列卫®治疗期间应定期进行全血细胞计数检查。接受格列卫®治疗的CML患者常伴发中性粒细胞减少症或血小板减少症。然而血细胞减少症的发生也取决于疾病分期,与CML 慢性期患者相比,加速期CML或急变期更常见。此时应中断格列卫®治疗或减量,见【用法用量】。

接受格列卫®治疗的患者应定期监测肝功能(转氨酶、胆红素、碱性磷酸酶), 见【用法用量】,若出现异常即应中断和/或减量。

格列卫®及其代谢产物几乎不通过肾脏排泄。肌酐清除率(CrCL)随着年龄的增长而下降,但年龄对格列卫®的药代动力学无显著影响。肾功能不全患者的伊马替尼血浆暴露量似乎高于肾功能正常的患者,可能是由于这些患者的血浆中α酸性糖蛋白(AGP-一种伊马替尼结合蛋白-- 水平增高所致。伊马替尼的血浆暴露量与按肌酐清除率评价的肾功能不全无相关性,即与轻度(CrCL40-59ml/min)和重度(CrCL:< 20ml/min=肾功能不全无相关性。然而,正如【用法用量】中所建议的,如果患者不能耐受,可降低伊马替尼的起始剂量。

临床前研究表明,伊马替尼不易通过血脑屏障。尚未在人体进行过研究。

在大鼠2 年的致癌研究结果已显示在阴颈包皮、阴蒂、肾和膀胱有癌变,没有在人体中发现有膀胱、肾癌增加的报道。

在格列卫®治疗期间,对甲状腺切除患者用左甲状腺素治疗时,有甲状腺功能减退的报道,在这类患者中应监测其TSH水平。

对驾驶员和机器操纵者能力的影响

尚无有关对驾驶员或机器操纵者能力可能发生的影响的信息和资料。该品不良反应提醒患者在治疗期间可能有头晕或视力模糊的症状,因此,当患者开车或操纵机器时应注意。

 

【孕妇及哺乳期妇女用药】

妊娠

动物研究表明本药存在生殖毒性(见临床前资料的生殖毒性部分)。

目前尚缺乏孕妇使用伊马替尼的资料,对胎儿可能的毒性目前不详。除非确有必要,否则妊娠期间不宜应用。如妊娠期间服用甲磺酸伊马替尼,必须告知其对胎儿可能的危害。育龄期妇女在服用甲磺酸伊马替尼期间应建议其同时进行有效的避孕。

哺乳

动物试验中,甲磺酸伊马替尼及其代谢产物大量从乳汁中排出,但未进行过人体研究,服用甲磺酸伊马替尼的妇女不应哺乳。

 

【儿童用药】

3岁以上儿童使用本品请参见【用法用量】。

 

【老年用药】

与年龄有关的肌酐清除率的降低对甲磺酸伊马替尼的药代动力学无明显影响。

 

【药物相互作用】

可改变伊马替尼血浆浓度的药物

CYP3A4抑制剂:健康受试者同时服用单剂酮康唑(CYP3A4 抑制剂)后,伊马替尼的药物暴露量显著增加(平均最高血浆浓度(Cmax)和伊马替尼曲线下面积(AUC)可分别增加26%和40%)。尚无与其它CYP3A4抑制剂(如:伊曲康唑、红霉素和克拉霉素)同时服用的经验。

CYP3A4 诱导剂:健康志愿者服用利福平后,伊马替尼的清除增加3.8倍(90%可信区间=3.5-4.3倍),但CmaxAUC0-24AUC0-8分别下降54%68%74%。在临床研究中发现,同时给予苯妥英药物后伊马替尼的血浆浓度降低,从而导致疗效减低。在服用酶诱导的抗癫痫药(enzyme-inducing anti-epilepticdrugsEIAEDs)如卡马西平、奥卡西平、苯妥英、磷苯妥英、苯巴比妥及去氧苯比妥,同时接受格列卫®治疗的恶性神经胶质瘤患者中亦观察到类似的结果。与不同时服用EIAEDs 相比,伊马替尼的AUC降至73%,其它CYP3A4诱导剂如地塞米松、卡他咪嗪、苯巴比妥等,可能有类似问题,因此应避免伊马替尼与CYP3A4诱导剂同时服用。在已发表的两项研究中,伊马替尼与含有St John麦汁浸膏制剂合用时可导致伊马替尼的AUC下降30-32%。

 

甲磺酸伊马替尼可使下列药物改变血浆浓度

伊马替尼使辛伐他丁(CYP3A4 底物)的平均CmaxAUC分别增加2倍和3.5倍。应谨记伊马替尼可增加经CYP3A4代谢的其他药物(如苯二氮 类、双氢吡啶、钙通道拮抗剂、和其它HMGCoA还原酶抑制剂等)的血浆浓度。因此当同时服用本药和治疗窗狭窄的CYP3A4 底物(如环孢素、匹莫齐特)时应谨慎。

在与抑制CYP3A4活性相似的浓度下,伊马替尼还可在体外抑制CYP2D6的活性,因此在与甲磺酸伊马替尼同时服用时,有可能增加系统对CYP2D6底物的暴露量,尽管尚未作专门研究,建议慎用。

伊马替尼在体外还可抑制CYP2C9CYP2C19的活性,同时服用华法林后可见到凝血酶原时间延长。因此在甲磺酸伊马替尼治疗的始末或更改剂量时,若同时在用双香豆素,应短期监测凝血酶原时间。

伊马替尼 400mg剂量每天2次对CYP2D6诱导的美托洛尔代谢的抑制作用很弱,美托洛尔的CmaxAUC大约增加23%。伊马替尼与CYP2D6诱导剂如美托洛尔合用,似乎不存在药物间相互作用的危险因素,可不必调整剂量。

体外实验表明,伊马替尼可抑制对乙酰氨基酚的O-葡糖醛酸化。

应警告病人避免使用含有对乙酰氨基酚的非处方药和处方药(见【注意事项】)。

 

【药物过量】

剂量超过800mg/ 天的经验有限,也无剂量过量的病例报告。若发生过量,应密切观察病人,并给予适当的支持治疗。已经有3 例使用剂量在1200-1600mg 超过6 天的报道,这3 例病人中,症状(3 级胆红素升高和严重的肌肉痉挛)是可逆的,症状消失后,治疗继续开始。在超剂量治疗的病人中应密切观察病人并实施支持治疗。

 

【临床试验】

以下均为国外研究报道。

慢性髓性白血病临床研究

Ph+ 慢性髓性白血病急变期、加速期和经α -干扰素(INF)治疗失败的慢性期患者进行了三项开放、非对照性的II期临床研究。

在一项大规模、开放、对照的III 期临床试验中,病人为新诊断的费城染色体阳性的慢性髓性白血患者(Ph+CML)。对儿童和青少年的治疗在两项I期研究中进行。临床研究病例中, 38-40%患者的年龄为60岁,10-12%患者的年龄为70岁。

新诊断的慢性期:一项III 期临床试验比较了格列卫®单药治疗与干扰素α(IFN)和阿糖胞苷(Ara-C)联合治疗的疗效。治疗无效(6 个月时未达到完全血液学缓解(CHR),白细胞计数增加,24 个月时未达到主要细胞遗传学缓解(MCyR)),疗效丧失(完全血液学缓解或主要细胞遗传学缓解丧失)或对治疗严重不能耐受的患者可以由一个治疗组交叉至另一个治疗组。格列卫®治疗组的患者接受格列卫®每天400mg剂量。干扰素治疗组的患者接受干扰素5MIU/m2/天皮下注射;同时合用Ara-C 20mg/m2/天皮下注射,每月10天。

新诊断CML 临床试验中的疗效结果如下表(60个月时的数据)。

glw001.jpg 

*p0.001, Fisher's exact test

** 数据不全,样本中仅2例患者

60 个月,格列卫®组无进展生存率为83.2%95%置信区间为(7987);对照组为64.1%5969)(p 0.001)。格列卫®组第一年疾病进展率为3.3%,第二年为7.5%,第345年分别为4.8%1.5% 0.9%

细胞遗传学的缓解程度对格列卫®组患者的长期预后有重要影响。治疗12个月时达到完全细胞遗传学缓解和部分细胞遗传学缓解患者中,分别有97%93%的患者在第60个月时仍未进展到加速期或急变期;而治疗12个月时未达到主要细胞遗传学缓解的患者中,只有81%在第60 个月时没有进展到晚期CML( 总体比较p0.001;达到完全细胞遗传学缓解和部分细胞遗传学缓解患者之间的p=0.20)。以18个月的缓解情况为评估时间点,达到完全细胞遗传学缓解、部分细胞遗传学解和未达主要细胞遗传学缓解的患者在60个月时的未进展率分别为99%90%83%,包括达到完全细胞遗传学缓解和部分细胞遗传学缓解患者间在长期预后上显示出统计学差异(p0.001=

分子学监测可以提供更多的预后信息。治疗12个月时达到完全细胞遗传学缓解且Bcr-Abl 转录水平下降至少3 log的患者在60个月时保持无进展生存的概率在数字上高于只达到完全细胞遗传学缓解而Bcr-Abl转录水平下降程度小于3 log(95% vs 89%p=0.068),明显高于12个月时未达到完全细胞遗传学缓解者(70%p0.001)。如果只考虑进展到加速期/ 急变期的可能性,则上述三类患者的无进展生存率分别为100%95%88%( 总体比较,p0.001CCyRMMRCCyR不伴MMR比较,p=0.007)。以18 个月时的缓解情况为评估时间点,达到完全细胞遗传学缓解伴主要分子学缓解的患者,60个月时未进展到加速期/ 急变期的几率为100%,达完全细胞遗传学缓解不伴分子学缓解者为98%,而未达完全细胞遗传学缓解者只为87%( 总体比较p  0.001CCyRMMR与不伴MMR间比较,p=0.105=

采用经验证的FACT-BRM问卷评价生活质量, 甲磺酸伊马替尼组所有方面的评分均高于 IFN-Ara-C ,生活质量数据表明, 接受甲磺酸伊马替尼治疗的病人能够保持心情愉快。

 

α-干扰素治疗失败的慢性期患者:532例,起始剂量400mg,每日一次)65%的患者获得了主要细胞遗传学反应,53%获得了完全缓解,95%获得了完全血液学反应。

加速期:235例,其中63%患者在加速期已接受过其他治疗,235例患者中77例接受伊马替尼400mg,每日一次;158例接受600mg,每日一次)。结果71.5%患者获得确切的血液学反应,42%患者获得完全血液学反应,28%患者获得主要细胞遗传学反应(即分裂中费城染色体阳性细胞减少到< 35%),20%获得完全细胞遗传学缓解。以血液学缓解为主要终点的分析,发现400mg600mg剂量组之间无明显差异,但600mg剂量组的细胞遗传学反应改善更明显,其持续时间更长。本研究中,600mg剂量组的至疾病进展时间明显不同。

急变期:260例病人,其中95[37]在进入加速期或急变期前均已接受过化疗,另165[63] 此前未接受过化疗。223 例开始治疗的剂量为600mg,每日一次)。以不同的完全血液学反应作为主要疗效进行统计,31%的患者获得了肯定的血液学反应(未接受过治疗的患者为36%,接受过治疗的患者为22%),15%的患者观察到主要细胞遗传学反应。在600mg/天病人的血液学反应比400mg/ 天的病人高(分别为33%16%p=0.0220)。未接受和接受过治疗的患者的中位生存时间分别为7.74.7个月。

儿科患者:一个开放、多中心、单药治疗的Ⅱ期临床试验中,51 例新诊断的未经治疗的儿科慢性期CML 患者入组。格列卫®治疗剂量为340mg/m2/ 天,未出现剂量限制性毒性反应,无患者中断治疗。格列卫®治疗后患者病情迅速缓解,8 周后78%的患者获得了CHR,其中65%的患者获得完全细胞遗传学缓解(CCyR),比例高于成人患者。81%的患者获得MCyR,其中16%获得部分细胞遗传学缓解(PCyR)。大部分获得CCyR的患者是在第3个月到第10个月之间获得CCyR的,Kaplan-Meier 分析显示这些患者获得缓解的中位时间为5.6个月。

8名患儿(3CML,4名急性白血病) 进行另一项I期试验, 3人接受的剂量为173-200mg/m2/,4人接受的剂量约为260mg/m2/ , 1人接受360mg/m2/天的剂量。3CML患儿中有两人获得完全细胞遗传学反应。与成人试验相比, 总共39名儿童中没有特别的安全性问题。

CML慢性期(15) CML急变期或费城染色体阳性的急性白血病(16) 31名儿童患者入组一项剂量递增的I期试验。这些患者既往曾接受过多次治疗,其中45%接受过骨髓移植,68%接受过多种药物化疗。患者按下列剂量接受格列卫®治疗,260mg/m2/ 天(n6)、340mg/m2/天(n11)、440mg/m2/天(n8)和570mg/m2/ 天(n  6)。在获得了细胞遗传学资料的13CML患者中,7例(54%)获得了完全细胞遗传学缓解,4例(31%)获得部分细胞遗传学缓解,相当于85%获得了主要细胞遗传学缓解。

 

胃肠道间质肿瘤(GIST)的临床研究

对不能手术切除或转移的胃肠道间质肿瘤(GIST)病人进行了一项开放、随机、多国家参加的II期临床试验。在这项试验中,入选的147例病人随机接受口服伊马替尼400mg600mg治疗,每日一次,最长治疗36个月。这些病人的年龄在18-83岁之间,病理诊断为C-Kit-阳性的恶性胃肠道间质肿瘤(GIST),且不能手术切除和/或为转移性。

两个剂量组的反应率无明显统计学差异。随着治疗时间延长,很多在中期分析时疾病稳定的患者获得了部分缓解(中位随访时间31 个月)。反应的中位时间为13周(95%置信区间:12-23);治疗反应失败的中位时间为122周(95%置信区间:106-147),整体研究为84 周(95%置信区间:71-109);总体中位生存率数据还未完成;随访36个月时,Kaplan-Meier 生存分析估计生存率为68%。达到疾病稳定和部分缓解的患者,其生存时间无统计学差异。

两个临床试验(B2222 S0033 研究)中,患者接受400mg/ 天或600mg/ 天的起始剂量治疗,疾病进展时,剂量增加至800mg/天。总共有103例患者的剂量增加到800mg/ 天,增加剂量后,6例患者出现了部分缓解,21例患者出现了疾病稳定,总的临床获益率为26%。从目前已知的安全性资料,增加剂量到800mg/天似乎并没有影响到格列卫®的治疗安全性。

 

肝功能不全患者的临床研究

一项以不同程度肝功能不全患者(轻度、中度和重度)为研究对象的试验中,平均伊马替尼暴露量(标准剂量AUC)与肝功能正常的患者相比无增加。该研究中,500mg 每天一次可安全用于轻度肝功能不全患者,300mg 每天一次对其它肝功能不全患者亦是安全的。尽管在中重度肝功能不全患者中仅采用了300mg每天一次的剂量,但是药代动力学分析表明400mg这一剂量水平同样是安全的(见【用法用量】,【注意事项】,【不良反应】,【药代动力学】)。

 

肾功能不全患者的临床研究

一项以不同程度肾功能不全患者(轻度、中度和重度)为研究对象的试验中,平均伊马替尼暴露量(标准剂量AUC)与肾功能正常的患者相比增加了1.5-2倍,与血浆AGP-一种与伊马替尼牢固结合的蛋白-水平的升高相符。尚未发现伊马替尼暴露量与肾功能不全的严重程度存在相关性。在本研究中,800mg 每日一次可安全用于轻度肾功能不全患者,而600mg 每日一次对中度肾功能不全患者亦是安全的。由于纳入试验的患者例数有限,目前尚未在中度肾功能不全患者中进行800mg剂量水平的研究。仅有2例严重肾功能不全的患者纳入研究并接受低剂量(100mg)治疗,未进行较高剂量的评价。研究中未纳入正在进行血液透析的患者。文献资料表明一例正接受血液透析治疗的晚期肾病患者对400mg这一剂量的耐受性很好。该患者的PK血浆暴露量落在肾功能正常的伊马替尼及其代谢产物CGP74588的范围内,尚未发现透析影响伊马替尼的血浆动力学。由于伊马替尼几乎不经肾脏排泄,故严重肾功能不全及正接受透析治疗的患者可接受起始剂量为400mg的治疗。然而,对于这些患者,仍需慎重。如果不能耐受,可减量;疗效欠佳,可增加剂量(见【用法用量】,【注意事项】,【药代动力学】)。

 

【药理毒理】

作用机制/药效学特性

伊马替尼在体内外均可在细胞水平上抑制Bcr-Abl 酪氨酸激酶,能选择性抑制Bcr-Abl 阳性细胞系细胞、费城染色体阳性(Ph+)的慢性髓性白血病(CML)和急性淋巴细胞白血病病人的新鲜细胞的增殖和诱导其凋亡。

此外,伊马替尼还可抑制血小板衍化生长因子(PDGF)受体、干细胞因子(SCF)c-Kit 受体的酪氨酸激酶,从而抑制由PDGF和干细胞因子介导的细胞行为。

胃肠道间质肿瘤(GIST)细胞表达活性kit 突变,体外实验显示伊马替尼抑制GIST细胞的增殖并诱导其凋亡。

有极少在临床产生耐药的报道,关于伊马替尼耐药的发生,初始耐药(从开始治疗即无效)和继发耐药的区别是在整个伊马替尼的暴露进程中显示无效,Bcr-Abl 酪氨酸激酶,在疾病进程中增加,即为产生耐药的分子机制。在治疗的病人中产生耐药发生率很低,或者是没有按照要求服药。因此,治疗开应尽早开始,同时剂量应严格按要求服用。

 

临床前资料

在经伊马替尼长期治疗后,大鼠机会性感染的发生率增加, 并且猴子体内通常被抑制的疟疾感染病情加重。

 

致突变性

在一项体外细菌(Ames test) 实验、 一项体外哺乳动物细胞分析(小鼠淋巴瘤实验)和一项体内大鼠微核实验中, 伊马替尼均没有显示任何基因毒特性。在一项体外哺乳细胞基因碎片(clastogenicity)分析中 (中国地鼠卵巢细胞染色体畸变),当代谢激活时,发现伊马替尼有阳性的基因毒作用。出现在成品中的因生产过程而产生的两个中间产物在Ames 实验显示致突变性,其中一个中间产物在小鼠淋巴瘤实验中也呈阳性。

 

生殖毒性

一项生殖力实验中,连续70 天给予雄性大鼠60mg/kg(约相当于最大临床剂量800mg/),睾丸和副睾的重量减轻,同时精子的活动度降低。狗口服剂量>30mg/kg时,也观察到其精子的产生有轻度到中度降低。 在一项雌性大鼠的生殖力研究中, 交配和孕鼠的数量没有变化,但是在剂量60mg/kg 而不是20mg/kg, 植入后胎儿的死亡明显增加, 同时活胎数降低. 

在一项大鼠围产期的发育研究中,口服给予45mg/kg/ , 死胎的数量和出生后第0天到第4天之间死亡的数量增加。F1代仔鼠给予同样的剂量, 从出生到终点解剖, 平均体重降低。F1代的生殖力没有受到影响,但注意到45mg/kg/天剂量组吸收的数量增加,同时能够生育的胎儿的数量降低。母代动物给予45mg/kg/ , F1代给予15mg/kg/ ( 临床最大剂量800mg1/4), 是没有毒性作用的剂量水平。

在器官形成期给予大鼠伊马替尼 100mg/kg有致畸作用, 该剂量约相当于临床最大剂量800mg/天的1.5倍。致畸作用包括露脑和脑膨出, 以及缺失/ 缺损额骨和/ 或缺失顶骨。在 30mg/kg 组没有观察到上述作用。

 

致癌性

在为期2 年的大鼠致癌性研究中,伊马替尼给药方案为153060mg/kg/ 天,结果60mg/kg/ 天组的雄性大鼠和 30mg/kg/ 天组的雌性大鼠的寿命显著缩短,显示有明显统计学意义。死亡大鼠的组织病理学结果表明心肌病(雄性和雌性)、慢性进展性肾病(雌性)和包皮腺乳头状瘤是主要的死因。出现肿瘤变化的靶器官有肾脏、膀胱、尿道、包皮腺和阴蒂腺、小肠、甲状旁腺、肾上腺和胃部无腺体区。在肿瘤损害的靶器官中,未观察到致癌作用的剂量水平(NOEL)分别如下:肾脏、膀胱、尿道、小肠、甲状旁腺、肾上腺和胃部无腺体区为30mg/kg/ 天,包皮腺和阴蒂腺为15mg/kg/天。

包皮腺和阴蒂腺乳头状瘤/ 包皮腺和阴蒂腺癌发生于30 60mg/kg/ 天剂量水平,相当于人每日暴露量400mg/天或800 mg/天剂量水平的0.5-40.3-2.4倍(根据AUC评价),相当于儿童(根据AUC评价)每日暴露量340mg/m2 剂量水平的0.4-3.0 倍。60mg/kg/ 天剂量水平时,肾腺瘤/ 肾癌、膀胱和尿道乳头状瘤、小肠腺癌、甲状旁腺腺瘤、良性和恶性肾上腺髓质肿瘤以及胃部无腺体区乳头状瘤/ 胃部无腺体区癌易发生。

以上大鼠致癌性研究结果与人类的关联性目前不详。来自于临床试验和自发性不良事件报告的安全性数据分析,尚未证明接受伊马替尼治疗的患者的恶性肿瘤发病率高于普通人群。

早期临床前试验中尚未证实心血管系统、胰腺、内分泌器官和牙齿的非肿瘤损害。在某些动物中,引起心功能不全的最重要体征包括心肌肥厚和心脏扩大。

 

【药代动力学】

伊马替尼的药代动力学是在25~1000mg剂量范围,在单剂量和达稳态后评价的。

伊马替尼剂量在25~1000mg 范围内,其平均曲线下面积(AUC)的增加与剂量存在比例性关系。重复给药的药物累积量在达稳态时为1.5~2.5倍。

 

吸收

伊马替尼的平均绝对生物利用度为98%,口服后血浆伊马替尼AUC的变异系数在40~60%之间。与空腹时比较,高脂饮食后本药吸收率轻微降低(Cmax减少11%,tmax延后1.5小时),AUC略减少(7.4%)。

 

分布

95%与血浆蛋白结合,绝大多数是与白蛋白结合,少部分与α-酸性糖蛋白结合,只有极少部分与脂蛋白结合。整个机体内的总体分布浓度较高,分布容积为4.9 L / kg体重,但红细胞内分布比率较低。体内组织中有关药物分布情况仅来源于临床前的资料。肾上腺和性腺中摄取水平高,中枢神经系统中摄取水平低。

 

代谢

人体内主要循环代谢产物是N-去甲基哌嗪衍生物,在体外其药效与原药相似。该代谢物的血浆AUC是原药伊马替尼AUC16%。伊马替尼是CYP3A4的底物,又是CYP3A4CYP2D6CYP2C9CYP2C19的抑制剂,因此,可影响合用药物的代谢(见【药物相互作用】)。

 

消除

伊马替尼的消除半衰期为18小时,其活性代谢产物半衰期为40小时,7天内约可排泄所给药物剂量的81%,其中从粪便中排泄68%,尿中排泄13%。约25%为原药(尿中5%,大便中20%),其余为代谢产物,在粪便和尿中活性代谢产物和原药的比例相似。

 

特殊病人群的药代动力学

成人人群药代动力学研究表明,性别对药代动力学无影响,体重的影响也可略而不计。

给予同样的剂量(400mg/), GIST患者其稳态时的药物暴露量是CML 患者的1.5 倍。 依据初步的GIST病人的人群药代动力学研究,伊马替尼的药代动力学有3项指标的变化(白蛋白、WBC和胆红素)在统计学上有显著性影响。 低白蛋白水平降低清除,正如较高的WBC水平。但是这些影响并不足以断定剂量需要调整。

 

儿童用药

儿童和青少年260mg/m2340mg/m2的使用剂量会产生同样的药物暴露,分别相当于成人的400mg600mg。以340mg/m2/ 天的剂量经每日一次重复给药后,第8 天和第1 天的AUC(0-24)比揭示出有1.7 倍的药物蓄积。

 

老年用药

据报道在一项超过65岁的患者大于20% 的临床研究结果,年龄对药代动力学没有明显的影响。

 

器官功能不全

伊马替尼及其代谢产物几乎不通过肾脏排泄。轻中度肾功能不全患者的血浆暴露量略高于肾功能正常的患者,增加约1.5-2倍,与血浆AGP水平增加1.5倍相符,AGP可与伊马替尼牢固结合。由于伊马替尼几乎不经肾脏排泄,故肾功能不全和肾功能正常患者的伊马替尼原药清除率大概相似(见【用法用量】,【注意事项】)。

尽管药代动力学结果显示有个体差异,但与肝功能正常的患者相比,伴有不同程度肝功能不全的患者对伊马替尼的平均暴露量未见增加(见【用法用量】,【注意事项】,【不良反应】)。

 

【贮藏】

30℃以下保存。

 



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