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慢性粒细胞白血病介绍

慢性粒细胞白血病是一种影响血液及骨髓的恶性肿瘤,它的特点是产生大量不成熟的白细胞,这些白细胞在骨髓内聚集,抑制骨髓的正常造血;并且能够通过血液在全身扩散,导致病人出现贫血、容易出血、感染及器官浸润等。


基本信息

西医学名 慢性粒细胞白血病

英文名称 chronic myelocytic leukemia(CML)

其他名称 慢性髓细胞白血病、慢粒

所属科室 内科 - 血液内科

发病部位  血液系统

主要症状贫血,反复感染,出血倾向,脾大、不明原因的消瘦及盗汗

主要病因 病因不明

多发群体 50岁以上的人群最常见


病因

慢性粒细胞白血病的病因仍未明确,但认为费城染色体与该病密切相关,大约有90至95%的病人出现费城染色体。

电离辐射是ACML惟一明确的危险因素。据报道日本核爆炸幸存者中,ACML的发病率增加了7倍,而且在这个群体中年轻人的发病率最高,特别是5岁以下的儿童。


发病机制

CML具有特征性的费城染色体(Philadelphia chromosome,ph)t(9;22)(q34.1;q11.21)使9号染色体上的原癌基因c-abl与22号染色体上的bcr基因融合形成bcr-abl嵌合基因,是恶性克隆的基因标志。在CML患者的粒系、红系、巨核系以及淋巴系均带有此标志,表明病变发生在造血干细胞水平。该嵌合基因转录-8.5Kb的mRNA,编码-融合蛋白-P210 bcr/abl,该融合蛋白通过抑制白血病细胞的凋亡延迟而在CML发病中起重要的作用。由于是多能造血干细胞的恶性增殖,故粒系、红系、巨核系等多系受累,急变期可转变为淋巴细胞白血病。

85%以上的CML患儿存在Ph1染色体,即t(9;22)。对Ph1染色体阴性者,用分子生物学技术又可分为有bcr重组(Ph-bcr CML)和无bcr重组(Ph-ber-CML)两亚型。前者临床症状与Ph1染色体阳性者类似,后者临床症状不典型。


检查

1、周围血象:主要为白细胞增多,80%在100×10/L以上。血色素在80g/L左右。血小板增多。分类可见粒系增多,包括嗜酸、嗜碱粒细胞增多。原始粒细胞增多不明显,以中、晚幼和成熟粒细胞为主。

2、血液检查:白细胞碱性磷酸酶减低。HbF不增高。血清免疫球蛋白鶒不增高。血清和尿溶菌酶不增高,但维生素 B12和维生素 B12运载蛋白增高。

3、骨髓检查:增生活跃,以粒系增生为主,原始粒细胞<10%,多为中、晚幼粒细胞及杆状核细胞粒∶红为10~50∶1。部分患者可见骨髓纤维化。骨髓巨核细胞明显增多,以成熟巨核细胞为主。骨髓培养集落与丛落皆增多。

4、常规做胸片、B超、心电图检查,其他根据临床需要选择。

 


临床表现

多发人群

慢性粒细胞白血病是一种相对少见的恶性肿瘤,大约占所有癌症的0.3%,占成人白血病的20%;一般人群中,大约每10万有1至2个人患有该病。慢性粒细胞白血病可以发生于任何年龄的人群,但以50岁以上的人群最常见,平均发病年龄为65岁,男性比女性更常见。

 

临床分期

慢性粒细胞白血病进展缓慢,根据骨髓中白血病细胞的数量和症状的严重程度,分为三个期:慢性期、加速期和急变期。其中,大约有90%病人诊断时为慢性期,每年约3%至4%慢性期进展为急变期。

 

疾病症状

因为慢性粒细胞白血病进展比较缓慢,所以很多病人没有症状,尤其在早期的病人,随着疾病的进展,白血病破坏骨髓正常造血功能,浸润器官,引起了明显但非特异的症状。包含有:

1.贫血:表现为乏力、头晕、面色苍白或活动后气促等;

2.反复感染且不易治好:主要由于缺少正常的白细胞,尤其是中性粒细胞;

3.出血倾向:容易出血、出血不止、牙龈出血、大便出血及月经不规则出血等,由于血小板减少引起;

4.脾大、不明原因的消瘦及盗汗等。[2-3]


诊断

国内

1)Ph1染色体阳性和(或)bcr-abl融合基因阳性:并有以下任何一项者可诊断。

①外周血:白细胞升高,以中性粒细胞为主,不成熟粒细胞>10%,原始粒细胞<10%。

②骨髓:粒系高度增生,以中性中幼、晚幼粒细胞、杆状粒细胞增多为主,原始细胞(Ⅰ Ⅱ型)<10%。

2)Ph1染色体阳性和(或)bcr-abl融合基因阴性:须有以下①~④中的3项加第⑤项可诊断。

①脾大。

②外周血:白细胞计数持续升高>30×109/L,以中性粒细胞为主,不成熟粒细胞>10%,嗜碱性粒细胞增多,原始细胞(Ⅰ Ⅱ型)<10%。

③骨髓象:增生明显至极度活跃,以中性中幼粒细胞、晚幼粒细胞、杆状粒细胞增多为主,原始细胞(Ⅰ Ⅱ型)<10%。

④中性粒细胞磷酸酶(NAP):积分降低。

⑤能排除类白血病反应、JMML或其他:类型的骨髓增生异常综合征(MDS)、其他类型的骨髓增殖性疾病。

 

分期

临床上按疾病的发展过程可分为慢性期、加速期和急变期。

1)慢性期分期标准为:

①无症状或有低热、乏力、多汗、体重减轻等症状。

②白细胞计数增高,主要为中性中、晚幼和杆状粒细胞,原始细胞(Ⅰ Ⅱ型)<5%~10%,嗜酸粒细胞和嗜碱粒细胞增多,可有少量有核红细胞。

③增生明显至极度活跃,以粒系增生为主,中、晚幼粒细胞核杆状核粒细胞增多,原始细胞(Ⅰ Ⅱ型)<10%。

④有Ph1染色体。

⑤CFU-GM培养呈集落或集簇较正常明显增加。

2)加速期:幼年型与成人型的差别。

确诊后第1年约10%的患儿进入加速期,少数患者于短期内即发展为急性白血病,常于数周内死亡。约2/3的患者确诊后2~3年间发展为加速期。本期的主要表现为进行性贫血和由于溶骨性损害而发生骨痛、关节痛。凡出现下述2项者考虑已进入本期:

①不明原因的发热、贫血、出血加重及(或)骨骼疼痛。

②脾进行性肿大。

③非药物引起的血小板进行性降低或增高。

④血中及(或)骨髓中原始细胞(Ⅰ加Ⅱ型)>10%。

⑤外周血嗜碱粒细胞>20%。

⑥骨髓中有显著的胶原纤维增生。

⑦出现Ph1染色体以外的其他染色体异常。

⑧对传统的抗慢粒药物治疗无效。

⑨CFU-GM增殖和分化缺陷,集簇增多,集簇和集落的比值增高。

3)急变期:75%~85%患儿持续1~5年(平均3.5~4.5年)进入急变期。少数病例在确诊后仅数月即发生急变。偶有病例10多年后才发生急变。具备下述之一者可诊断为本期:

①外周血或骨髓中原始细胞(Ⅰ加Ⅱ型)或原淋加幼淋,或原单加幼单>20%。

②外周血中原始粒加早幼粒细胞>30%。

③骨髓中原始粒加早幼粒细胞≥50%。

④有髓外原始细胞浸润。此期临床症状、体征比加速期更恶化,CFU-GM培养呈小簇生长或不生长。急变中以急髓变为主,包括急粒变、急单变,偶见急红变及急性巨核细胞变等。急淋变约占20%。


治疗

慢性粒细胞白血病治疗依赖于疾病的分期、年龄和健康状况等。

 

慢性期

治疗的目的是控制疾病进展和维持血细胞在正常范围,可以使用羟基尿、干扰素或格列卫等。某些年轻病人可以考虑干细胞移植以获得治愈的机会。

治疗方案:

1)酪氨酸激酶抑制剂(最佳推荐)

1)伊马替尼 400mg 口服 1/日。

2)尼罗替尼 300mg 口服 2/日

3)达沙替尼 100mg 口服 1/日。

2)配型相合的相关或无关供者的异基因造血干细胞移植(HSCT)(酪氨酸激酶抑制剂无法耐受时考虑)。

 

加速期和急变期

疾病进展加快,需要更加强烈的方案,治疗的目的是清除白血病细胞,恢复骨髓造血功能或回到慢性期。

治疗方案:

1)酪氨酸激酶抑制剂:尼罗替尼 或者达沙替尼

2)配型相合的相关或无关供者的异基因造血干细胞移植(HSCT)(酪氨酸激酶抑制剂无法耐受时考虑)。

 

3)可采用新药临床试验。

一些病人诊断时外周血出现大量的白细胞,引起血液循环阻力增大及血管堵塞,引起出血或高凝血症等,需要通过白细胞分离术或化疗来降低白血病细胞数量。同时需要大量补液,将细胞坏死释放出来的毒性物质排除体外。


疾病预后

大约90%的患者诊断时处于慢性期,慢性期诊断需除外非侵袭性疾病。在甲磺酸盐(格列卫或STI-571)问世以前,患者在慢性期用小剂量化疗无病存活期从数月到数年不等。如不治疗,大多数患者将在3~8年内病情进展。进入加速期后,通常在3个月内进展到急变期。75%~80%的患者如不治疗将会发展到急变期,急变期是ACML的恶性变,很难通过化疗控制,短期会导致死亡。

ACML慢性期为单纯费城染色体,发展到加速期或急变期时有新的异常染色体核型(如双费城染色体,Y或8号染色体三体等)出现。ACML急变类型多数为急性髓系白血病,大约1/3为急性淋巴细胞变,免疫分型多为B-ALL,T-ALL极少见,急淋变患者的年龄较急性髓系白血病变的患者小。



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